腎功能損害合併高血壓患者最佳化降壓方案的研究

《腎功能損害合併高血壓患者最佳化降壓方案的研究》是依託中南大學，由袁洪擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：腎功能損害合併高血壓患者最佳化降壓方案的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：袁洪
• 依託單位：中南大學

項目摘要

腎功能損害合併高血壓近年來呈現患病率高、血壓控制率差的趨勢，研究證明積極有效降壓能夠有效延緩腎功能的衰退和降低心腦血管事件的發生，因此有效控制血壓成為目前該類人群降壓治療的熱點與難點。目前降壓藥物的選擇和療效的評估多從相關指南和臨床經驗出發，忽略了個體間的差異和不良反應，直接影響了患者的療效和安全性。隨著藥物基因組學和遺傳藥理學的發展，建立降壓治療的個體化和規範化方案成為目前降壓治療的趨勢，而定量模型是推動特殊人群個體化治療的重要措施。因此本項目擬從遺傳學角度出發，分析相關基因型、蛋白修飾和活性與藥動學、藥效學關係；探討遺傳、生理、病理、藥代藥效學等因素對一線降壓藥物療效的影響，並綜合各個因素建立相關降壓藥的定量藥物模型，為建立具有自主智慧財產權的最佳化降壓方案提供依據。

結題摘要

長期以來腎功能損害合併高血壓一直呈現高發生率、血壓控制率差的突出問題，研究證明有效降壓能夠延緩腎功能的衰退和降低心腦血管事件的發生，因此有效控制血壓成為該類人群降壓治療的熱點與難點。目前降壓藥物的選擇和療效的評估多從相關指南和臨床經驗出發，忽略了個體間的差異和不良反應。隨著藥物基因組學和遺傳藥理學的發展，建立降壓治療的個體化和最佳化方案成為目前降壓治療個體差異的重要發展趨勢，而基於遺傳等綜合因素的定量模型又是推動特殊高血壓人群個體化治療實施的主要研究方向之一。本課題分析了CYP3A4、CYP3A5等相關基因型、蛋白修飾與藥動學、藥效學關係；探討遺傳、藥代藥效學等因素對降壓藥物療效的影響。我們在腎移植後高血壓患者中探討氨氯地平對他克莫司代謝的影響，發現CYP3A5*3基因多態性和紅細胞壓積是他克莫司濃度的關鍵影響因素；我們發現在原發性高血壓患者中，MDR1 3435CC或CT基因型者，氨氯地平在體內的清除率降低，收縮壓降壓幅度增加。我們還建立高血壓合併腎損害動物模型，結果顯示：CYP3A酶活性及蛋白表達水平增加、組蛋白H3K9甲基化修飾會顯著降低氨氯地平降壓療效。課題組建立了腎功能損害合併高血壓、腎移植術後高血壓患者遺傳學及臨床信息資料庫，收集了2007年1月-2015年6月住院的83萬高血壓患者、26877例高血壓合併腎損害患者的臨床數據；根據遺傳、藥物濃度等因素，開展了氨氯地平和他克莫司在健康受試者體內的藥物相互作用、氨氯地平和他克莫司在腎移植後高血壓患者中的相互作用等4項藥動學和藥效學定量研究，建立了高血壓患者早期腎損害風險預警模型、高血壓前期預測模型等，同時對模型進行了驗證。自2013年以來課題組在基於大數據的高血壓診療的決策支持、高血壓合併腎損害降壓效應差異的機制等方面取得了多項成果：以第一/通訊作者身份發表論文36篇（其中SCI 18篇），申請獲得4項專利，11項軟體著作權，出版相關專著11部，成果登記鑑定3項，獲校級以上科研獎勵4項，制定高血壓相關團體信息標準5項。