結外NK/T細胞淋巴瘤

基本介紹

• 西醫學名：結外NK/T細胞淋巴瘤
• 英文名稱：Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
• 主要症狀：鼻塞、流涕、血涕或鼻衄，耳鳴、聲嘶、咽痛、吞咽不適
• 主要病因：與EB病毒感染密切相關

流行病學

結外 NK/T細胞淋巴瘤發病有地域或種族易感性，多發於亞洲以及南美洲，特別高發於中國、韓國、日本，西歐及北美少見。

發病原因

結外 NK/T細胞淋巴瘤的發病機制尚不完全清楚。目前發現與EB病毒感染密切相關,尤其是鼻腔病例,80-100%都存在EB病毒感染,而其他部位的結外 NK/T細胞淋巴瘤EB病毒的檢出率則相對較低(15-50%)。細胞及分子遺傳學方面，結外 NK/T細胞淋巴瘤最常見的細胞遺傳學異常是6q21q25缺失或6p10插入；p53的異常表達、SHP-1(蛋白酪氨酸蛋白磷酸酶)基因表達下調、Fas基因突變等分子生物學異常亦與結外 NK/T細胞淋巴瘤的發生相關。

臨床表現

結外 NK/T細胞淋巴瘤多原發於鼻腔，以鼻和面部中線部位的毀損性病變為特徵；也可原發於韋氏環( 主要侵及鼻咽、扁桃體、口咽和舌根) 和其他部位( 主要侵及皮膚、軟組織和胃腸道)，極少數病例發病初期即表現為全身播散, 而無明顯鼻腔受累。原發於鼻腔的結外 NK/T細胞淋巴瘤中位生存時間顯著高於原發於鼻外的結外 NK/T細胞淋巴瘤。結外 NK/T細胞淋巴瘤好發於成年男性,中位年齡約50歲,男女之比約為2-4：1。發生於鼻腔的病例,臨床症狀常表現為鼻塞、流涕、血涕或鼻衄、耳鳴、聲嘶、咽痛、吞咽不適及黏膜潰瘍等。進行性發展可有鼻竇、眼眶、面頰部及額骨等處侵犯。中線部位破壞是其突出的面部特徵,如鼻中隔穿孔、硬齶穿孔、鼻樑洞穿性損傷,甚至累及面部皮膚等。其他結外病變部位如皮膚,可表現為結節、潰瘍和黏膜紅斑等；胃腸道受累可引起腹痛、腸梗阻或穿孔等；肺部受累可有咳嗽、咯血等。由於結外 NK/T細胞淋巴瘤的發病機制與EBV感染密切相關，因此該腫瘤一個重要的臨床特點即容易發生噬血細胞綜合徵，表現為發熱、肝脾腫大、血細胞減少、組織可見噬血細胞現象、肝功能異常、血乳酸脫氫酶升高、血清鐵蛋白升高等。

病理特徵

各部位發生的結外 NK/T細胞淋巴瘤病理組織學形態及免疫表型基本相似。組織學方面,瘤細胞呈瀰漫性浸潤,常圍繞並侵入、破壞血管壁,伴組織大片壞死。瘤細胞大小不等，以小到中等的淋巴細胞混合為主,常常可出現數量不等的大細胞，背景中可有大量混合性炎性細胞。雖然大細胞數量不一,但並不代表腫瘤的惡性度不同。結外NK/T細胞淋巴瘤表達CD2 ，CD56，胞質CD3ε陽性，胞膜CD3 陰性，大部分腫瘤細胞表達細胞毒性顆粒相關蛋白,如Granzyme B、TIA-1 和穿孔素（Perforin）等。腫瘤也常表達CD43，CD45RO及Fas ,偶爾CD30陽性。原位雜交大部分EB病毒編碼的小RNA（EBER）陽性。

診斷依據及分期

結外 NK/T細胞淋巴瘤臨床以鼻腔及面中部進行性毀損性病變為特徵，其病理表現獨特,具有以血管為中心的多形性淋巴細胞浸潤, 瘤細胞浸潤破壞血管繼而引起壞死等特點，腫瘤細胞有特異的免疫表型，多數病例存在EB病毒感染證據。臨床分期方面, 仍然沿用Ann Arbor系統。研究表明,原發於鼻腔的結外 NK/T細胞淋巴瘤以I-II期病變為主,而原發於鼻外的結外 NK/T細胞淋巴瘤患者發病時多表現為進展期, 其中III-IV期占68%；B症狀方面,原發於鼻腔的病例占39%, 而原發於鼻外的占54%；兩者骨髓穿刺塗片的陽性率不高，罕見異常淋巴細胞聚集。如果骨髓EBER陽性可診斷為淋巴瘤骨髓受侵。嗜血細胞綜合症是結外NK/T細胞淋巴瘤常見的併發症。EB病毒負荷量對於確診結外 NK/T細胞淋巴瘤、監測疾病進程和預後有重要作用，EBV病毒血症間接提示疾病持續存在。

結外 NK/T細胞淋巴瘤容易誤診,主要有以下原因：1)本病發病率低,早期臨床表現不典型,造成對疾病的認識不足；2)病理取材不當。該疾病以壞死性病變為主，故病灶中心多為壞死組織，因此活檢部位應在壞死灶與病變組織交界處取材，必要時反覆多次並多點取材，組織塊要足夠大,並採用“咬切”,避免擠壓導致細胞變形,以提高活檢的正確率；3)由於腫瘤細胞變異較大，可見大、中、小多樣細胞,甚至有的病變並發感染,這都導致病理診斷相當困難,很容易與壞死組織伴炎性浸潤混淆。因此,在診斷方面必須要綜合以下幾點考慮：1) 臨床表現為中線部位的進行性破壞性病變；2) 病理組織學特點以瀰漫的腫瘤細胞形成血管中心浸潤及血管破壞現象為主，間質可見大片的凝固性壞死；3) 免疫表型主要表達CD56等NK細胞相關抗原，CD2、胞質CD3ε、CD8 和CD45RO等T細胞相關抗原，Granzyme B、TIA-1和Perforin等細胞毒性顆粒相關蛋白；4)原位雜交大部分EBER 陽性。

鑑別診斷

NK/T細胞淋巴瘤應於以下病變相鑑別：1)炎症性病變：大量炎細胞浸潤，部分有潰瘍形成，無異形淋巴細胞增生及血管浸潤破壞現象，原位雜交EBER（-）；2)Wegener肉芽腫：其主要特徵是壞死性肉芽腫性炎和真性血管炎，炎細胞浸潤血管壁全層，彈力纖維破壞，血管閉塞或纖維素樣壞死，無異形腫瘤細胞，行彈力纖維染色有助鑑別；3)低分化癌：癌組織瀰漫排列，細胞異形性明顯，免疫組化ckpan（+）；4)外周T細胞淋巴瘤，非特指性：瀰漫排列的中到大的腫瘤細胞，常有透明細胞和R-S樣細胞，間質血管增生明顯，免疫組化sCD3（+），細胞毒性顆粒相關蛋白常陰性，原位雜交EBER（-）；5)皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤：免疫組化CD56（-），原位雜交EBER（-）；6)蕈樣肉芽腫(MF)：其淋巴細胞浸潤主要位於表皮與真皮交界處，常可見親表皮現象，病變較少累及皮下組織。

治療

放射治療

結外NK/T細胞淋巴瘤對放療敏感，對於早期鼻腔結外 NK/T細胞淋巴瘤患者，給予單純放療效果較好，且較大劑量的放療遠期生存率較高（局部放療的劑量大於50 Gy）。但考慮到患者治療後遠處轉移率較高，提示採用合理的化療仍有必要，目前對於早期結外NK/T細胞淋巴瘤提倡放化療聯合的治療方案。

化學治療

結外 NK/T細胞淋巴瘤對傳統治療非霍奇金淋巴瘤的CHOP方案（含有蒽環類藥物)不敏感，或短暫緩解後又很快復發。研究顯示，套用CHOP化療方案治療結外 NK/T細胞淋巴瘤的5年總生存率僅7-25%。究其原因，大多數結外 NK/T細胞淋巴瘤表達多耐藥基因的mRNA及其表達產物P-糖蛋白(PgP)，引起腫瘤對多柔比星等脂類細胞毒性藥物產生耐藥性。目前國內外在治療結外 NK/T細胞淋巴瘤的研究顯示，含左旋門冬醯胺酶( L-ASP) 的化療方案顯示出較好的療效，其原理在於L-ASP 可以水解血清中的天門冬醯胺，使得某些缺乏門冬醯胺合成酶的腫瘤細胞缺少必要的胺基酸，使DNA、RNA 及蛋白質的合成受到抑制，從而發揮抗腫瘤的作用。L-ASP 為基礎的化療方案作為一線化療方案（如SMILE 方案等）成為結外 NK/T細胞淋巴瘤新的治療選擇。有報導DeVIC（地塞米松+依託泊苷+異環磷醯胺+卡鉑）方案、IMEP( IFO + MTX + VP16 + Prednisone) 方案、VIPD（依託泊苷+異環磷醯胺+順鉑+地塞米松）方案等在治療結外 NK/T細胞淋巴瘤中亦取得較好的治療結果。

造血幹細胞移植

近年來，套用自體或同種異基因造血幹細胞移植治療結外 NK/T細胞淋巴瘤被逐漸套用於臨床。自體造血幹細胞移植(Auto-HSCT)聯合大劑量化療可以大幅度提高化學藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，有研究提示，針對移植前已達CR的高危病例，Auto-HSCT顯示出了一定的臨床價值。目前有關異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）治療結外 NK/T細胞淋巴瘤的文獻相對較少。Allo-HSCT的優勢在於移植物抗腫瘤效應較強，但移植相關風險高。目前對晚期、復發和難治的結外NK/T細胞淋巴瘤患者行HSCT 能否改善遠期預後仍有待進一步探索。

總之，結外 NK/T細胞淋巴瘤迄今仍未有標準的治療方法。早期病變對放療敏感，含左旋門冬醯胺酶等藥物聯合化療的效果較佳。2011年美國NCCN指南關於結外 NK/T細胞淋巴瘤的治療原則：對於原發於鼻腔的局限性結外 NK/T細胞淋巴瘤，早期放療對於改善總生存和無疾病生存具有重要價值，推薦劑量≥50 Gy；綜合治療模式推薦同步放化療，如50 Gy局部放療聯合3 周期DeVIC 方案（地塞米松+依託泊苷+異環磷醯胺+卡鉑），或者40-52.8 Gy局部放療+順鉑30mg/m2/周，後續再給予3周期VIPD 方案（依託泊苷+異環磷醯胺+順鉑+地塞米松）。聯合化療仍然推薦含左旋門冬醯胺酶的方案，如SMILE方案。

預後

原發於鼻腔的結外 NK/T細胞淋巴瘤早期病變對放療敏感，同步放化療的綜合治療模式明顯改善其預後，5年生存率可達70%以上；而原發於鼻外的結外 NK/T細胞淋巴瘤預後差。結外 NK/T細胞淋巴瘤的預後因素受各方面影響：患者年齡、臨床分期和治療措施等均為結外NK/T細胞淋巴瘤患者的預後影響因素。EB病毒感染及Ki-67的表達同樣可提示預後。研究發現,EBV 陰性患者的生存期明顯高於EBV陽性患者，而Ki-67的高表達( ≥65%)者臨床生存期也明顯縮短。因此認為,EBV感染及Ki-67的高表達均為結外NK/T細胞淋巴瘤獨立的負性預後因素。2011年指南中結外NK/T細胞淋巴瘤的風險因子包括: 年齡> 60 歲，ECOG PS 評分≥2，B 症狀，LDH 升高，區域淋巴結侵犯，局部腫瘤侵潤( local tumor invasion，LTI) ，組織學Ki-67 表達高，EBV-DNA > 6. 1 × 10^7/ml。