精子功能調控的膜蛋白機制研究

《精子功能調控的膜蛋白機制研究》是依託南昌大學，由曾旭輝擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：精子功能調控的膜蛋白機制研究
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：曾旭輝
• 依託單位：南昌大學

項目摘要

Slo3鉀通道和CatSper鈣通道是精子特異性、pH敏感的兩種重要離子通道。申請人前期研究表明（PNAS，2011a，2011b），Slo3 是控制小鼠精子生育力的關鍵鉀離子通道。然而，有關Slo3在人精子中的特性和功能的了解幾乎是空白。申請人擬結合hSlo3的異體生物物理研究、在體電生理研究、以及傳統生殖學方法等，揭示hSlo3的特性和可能的生理功能。更進一步，通過比較正常和某些不育症患者精子細胞上hSlo3和CatSper表達和特性的差異，以期揭示精子特異性離子通道表達和功能異常與男性不育的內在聯繫。同時，申請人將探討上述關鍵離子通道和精子上pH調控轉運體之間的耦在線上制。本課題的完成對深入認識精子生理、診療男性不育和開發新型避孕藥具有重要意義。申請人和合作者的相關工作已發表在Nature, NSB, PNAS, JN, JGP，JP，PLoS One等雜誌上。

結題摘要

世界範圍內約12-15%的育齡夫婦存在生育障礙，其中50%與男性相關，而精子功能缺陷為主要原因。因此，從分子水平深入認識成熟精子功能調控的機制是診斷、治療男性不育症的基礎。pH敏感的KSper鉀通道和CatSper鈣通道是目前僅知的兩種精子特異性重要離子通道，基因敲除小鼠均表現為雄性不育。揭示KSper在人精子中的分子組成與功能、這兩種通道如何相應外界的刺激信號、其異常與男性不育的相關性等是本課題的主要目標。本課題的主要發現包括：（1）證明了LRRC52亞基不僅是構成小鼠KSper的必要組分、也可能是構成人KSper的重要組分，KSper是調節人精子功能的關鍵因子；（2）通過與膜上不同GPCR偶聯從而激活CatSper是人精子回響不同外界刺激信號的普遍機制，得到驗證的配體/受體對有hDEFB1/CCR6、孕酮/hPAQR7、bourgeonal/OR1D2、ATP/P2Y2；（3）雖然G蛋白與cAMP是否參與了 GPCR對CatSper的增強效應存在明顯爭議， bourgeonal/OR1D2增強CatSper電流的信號過程中需要激活G蛋白、升高cAMP水平；（4）生理可測濃度的雙酚A能通過影響CatSper的表達與功能而損害精子功能，精子特異性離子通道還參與了鉛、氯胺酮、苦參鹼、大黃素等對精子功能的損害作用；（5）CatSper鈣通道異常導致特發性男性不育、其結合膜蛋白hPAQR7表達低下則與弱精症密切相關。需強調的是，有關精子膜上GPCR的種類、特性和功能的了解非常有限，我們的結果表明生理配體與相應GPCR結合後激活CatSper可能是精子回響外界刺激的普遍途徑。總之，這些結果對於認識精子功能調控的分子與胞內信號途徑、揭示男性不育的病理機制、發展診斷與治療男性不育的新方法具有重要意義。