卡比馬唑（carbimazole）化學名為3-甲基-2-硫代咪唑啉-1-羧酸乙酯，白色或類白色結晶性粉末。分子式為C7H10N2O2S，分子量為186.23100，熔點122-125℃。有特臭，初無味，後有苦味。本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中微溶。
基本介紹
- 中文名：甲亢平
- 外文名：carbimazole
- CAS號：22232-54-8
- 分子式：C7H10N2O2S
- 別名：卡比嗎唑
藥化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,計算化學數據,生產方法,用途,藥典標準,主要化學活性成分,性狀,熔點,鑑別,檢查,含量測定,測定方法,藥理毒理,藥代動力學,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,婦女用藥,藥物相互作用,專家點評,療效分析,副反應案例,
藥化合物簡介
基本信息
中文名稱：卡比嗎唑
中文別名：卡比馬唑;甲亢平;3-甲基-2-硫代咪唑啉-1-羧酸乙酯;1-乙氧基羰基-3-甲基-2-硫基-4-咪唑啉;
英文名稱：carbimazole
英文別名：Carbimazolum;2,3-Dihydro-3-methyl-2-thioxo-1H-imidazole-1-carboxylic acid ethyl ester;Carbimazol;CarbiMazole;Carbimazole;
CAS號：22232-54-8
MDL號：MFCD00027421
EINECS號：244-854-4
RTECS號：NJ2441000
BRN號：144339
分子式：C7H10N2O2S
分子量：186.23100
結構式：
精確質量：186.04600
PSA：68.25000
LogP：1.56070
物化性質
密度：1.05
熔點：124°C
沸點：130ºC
閃點：99.2ºC
折射率：1.611
蒸汽壓：0.038mmHg at 25°C
分子結構數據
1、摩爾折射率：49.05
2、摩爾體積(cm3/mol)：141.1
3、等張比容(90.2K)：393.1
4、表面張力(dyne/cm)：60.2
5、極化率(10-24cm3)：19.44
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:0.7
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:3
4.可旋轉化學鍵數量:2
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積64.9
7.重原子數量:12
8.表面電荷:0
9.複雜度:240
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
生產方法
由氯代乙醛縮二乙醇經胺化、環合、縮合而得。
1、胺化將氯代乙醛縮二乙醇、甲胺、甲醇加入耐壓鍋中反應得2-甲氨基乙醛縮二乙醇。
2、環合將2-甲氨基乙醛縮二乙醇與鹽酸、硫氰酸鉀一起加熱，得1-甲基-2-巰基咪唑。
用途
為抗甲狀腺藥，與他巴唑同屬巰基咪唑類。卡比馬唑是他巴唑的前體藥體，在體內轉化為他巴唑，其作用和不良反應都與他巴唑相似，作用較緩慢，維持時間比他巴唑長。用於甲狀腺亢進
藥典標準
主要化學活性成分
本品為3-甲基-2-硫代咪唑啉-1-羧酸乙酯。按乾燥品計算，含C7H10N2O2S不得少於98.5%。
性狀
本品為白色或類白色的結晶性粉末；有特臭，初無味，後有苦味。
本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中微溶。
熔點
為122～125℃。
鑑別
（1）取本品10mg，加水5ml，加熱使溶解，放冷，加稀碘化鉍鉀試液1ml，即生成猩紅色沉澱。
（2）取含量測定項下的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在227nm與292nm的波長處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》95圖）一致。
檢查
甲巰咪唑
取本品，加三氯甲烷溶解並稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，作為供試品溶液。另取甲巰咪唑對照品，加三氯甲烷溶解並稀釋製成每1ml中約含50μg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以三氯甲烷－丙酮（4：1）為展開劑，展開，晾乾，噴以稀碘化鉍鉀試液使顯色。供試品溶液如顯與對照品溶液相應的雜質斑點，其顏色與對照品溶液的主斑點比較，不得更深（0.5%）。
乾燥失重
取本品，在80℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%。
熾灼殘渣
不得過0.1%。
含量測定
取本品約50mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加水使溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→100）10ml，用水稀釋至刻度，搖勻，照紫外－可見分光光度法，在292nm的波長處測定吸光度，按C7H10N2O2S的吸收係數（）為557計算，即得。
測定方法
方法名稱：卡比馬唑原料藥—卡比馬唑的測定—分光光度法
套用範圍：該方法採用分光光度法測定卡比馬唑原料藥中卡比馬唑的含量。
該方法適用於卡比馬唑原料藥。
方法原理：供試品加水溶解並稀釋，取適量加鹽酸溶液並用水稀釋至刻度，製成供試液，置紫外可見分光光度計，於292nm波長處測定吸收度，計算出其含量。
試劑：1.鹽酸溶液
儀器設備：紫外可見分光光度計
試樣製備：1.鹽酸溶液
取鹽酸9mL，加水適量使成1000mL，搖勻。
⒉供試品溶液的製備
精密稱取供試品約50mg，置500mL量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取續濾液10mL置100mL量瓶中，加鹽酸溶液10mL，用水稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
操作步驟：取供試品溶液照紫外分光光度法，于波長292nm處測定吸收度。
註：分光光度法應以配製供試品的同批溶劑為對照，採用1cm的石英吸收池。以吸收度最大的波長作為測定波長，一般供試品的吸收度讀數，以在0.3-0.7之間的誤差較小。儀器的狹縫波頻寬度應小於供試品吸收帶的半寬度，否則測得的吸收度偏低。狹縫寬度的選擇，應以減少狹縫寬度時供試品的吸收度不再增加為準。由於吸收池和溶劑本身可能有空白吸收，因此測定供試品的吸收度後應減去空白讀數，再計算含量。
藥理毒理
甲亢平為抗甲狀腺藥物。其作用機制是抑制甲狀腺內過氧化物酶，從而阻礙吸聚到甲狀腺內碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯，阻礙甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的合成。動物實驗觀察到可抑制B淋巴細胞合成抗體，降低血循環中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細胞功能恢復正常。
血小板
血小板卡比馬卡比馬唑為甲巰咪唑的前體，與後者結構相似但多一側鏈，進入體內後很快脫去側鏈，並完全轉變為甲巰咪唑。故其藥理作用、體內過程、適應證、不良反應、注意事項諸方面與甲巰咪唑類似。在英國、香港等地為常用的抗甲狀腺治療用藥。
藥代動力學
卡比馬唑為甲巰咪唑的衍生物，須在體內逐漸水解，轉化為甲巰咪唑而起作用，故作用緩慢，半衰期約9h。
適應症
適用於各種類型的甲狀腺功能亢進症，尤其適用於：①病情較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者；②青少年及兒童、老年患者；③甲狀腺手術後復發，又不適於用放射性131I治療者；④手術前準備；⑤作為131I放療的輔助治療。
血紅蛋白
血紅蛋白用法用量
初始劑量每天30～40mg，最大劑量不超過每天60mg，分3～4次口服，也可1次頓服。多於1～2周內見效，甲狀腺功能正常需1～3個月。隨後開始減量，每次減5～10mg，每2～4周減1次，至能維持甲狀腺功能正常的最小劑量，一般為每天5～10mg，維持1～2年以上，停藥前可再把劑量減半。治療過程中可酌情合用甲狀腺激素以減少甲亢復發和防治甲減發生。兒童初始用量為每天15mg，分次口服。
不良反應
較多見皮疹或皮膚瘙癢及白細胞減少；較少見嚴重的粒細胞缺乏症；可能出現再生障礙性貧血；還可能致味覺減退、噁心、嘔吐、上腹部不適、關節痛、頭暈頭痛、脈管炎、紅斑狼瘡樣綜合徵。罕致肝炎、間質性肺炎、腎炎和累及腎臟的血管炎，少見致血小板減少、凝血酶原減少或因子Ⅶ減少。
志賀菌
志賀菌禁忌
1、哺乳期婦女禁用。
2、甲狀腺危象禁用。
注意事項
因卡比馬唑須在體內逐漸水解，轉化成甲巰咪唑而起作用，所以在開始套用時可能短期內療效不如丙硫氧嘧嘧啶、甲巰咪唑顯著，但不宜套用過大劑量，防止出現不良反應。
婦女用藥
哺乳期婦女禁用，孕婦慎用。用藥過程中應酌情加用甲狀腺片，避免出現甲狀腺功能減低。年人尤其腎功能減退者，用藥量應減少。如發現甲狀腺功能減低了，應及時減量或加用甲狀腺片。
藥物相互作用
1、與抗凝藥合用，可增強抗凝作用。
2、高碘食物或藥物的攝入，可使甲亢病情加重，使抗甲狀腺藥需要量增加或用藥時間延長。故在服用該品前避免服用碘劑。
3、磺胺類、對氨基水楊酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、妥拉唑林、維生素B12、磺醯脲類等都有抑制甲狀腺功能和甲狀腺腫大的作用，故合用該品須注意。
專家點評
卡比馬唑是甲巰咪唑的衍生物，經轉化成為甲巰咪唑而起作用，作用緩慢，藥物起效慢。其藥物的作用及療效不如丙硫氧嘧嘧啶和甲巰咪唑強，所以目前在臨床上一般不首選卡比馬唑治療甲亢。在某些甲亢患者，套用丙硫氧嘧嘧啶、甲巰咪唑後均出現明顯的不良反應時，可改用卡比馬唑治療。
療效分析
急性細菌性痢疾（急性菌痢）仍是危害人民生命健康的傳染病之一，積極地抗菌治療對縮短病程，控制傳染源，減少慢性化有重要意義。自1985年中國合成卡比馬唑（Norfloxacin,NFX）並用於臨床以來已治療了多種細菌性疾病。1988～1989年度及1995年我們分別以其治療了急性菌痢，現將結果報告如下。
撲爾敏
撲爾敏材料和方法
病例選擇
急性起病，發熱、腹痛、腹瀉、膿血便或粘液便，大便鏡檢WBC10個/HP以上，同時糞便培養痢疾志賀菌陽性的住院患者，年齡13～65歲。1988～1989年共收治了102例患者，1995年收治54例。兩組性別、年齡及主要症狀、體徵包括發熱、腹痛、腹瀉相比較具有可比性（P>0.05）。1988～1989年102株志賀菌中A群占1.0%，B群79.4%，C群1.0%，D群18.6%。1995年54株志賀菌中，B群占96.3%，D群占3.7%。
藥物用法
兩個年代均以NFX0.4，每日2次，療程3～5天，不合用其它抗生素。
療效判定
臨床療效按痊癒、顯效、進步、無效四級判定，痊癒和顯效合計為有效，以此計算有效率。細菌學療效分消除和未消除二級判定。
藥敏試驗
最小抑菌濃度（MIC）檢測採用瓊脂平板倍比稀釋法，菌種來源為本組患者糞便標本中分離。
結果
療效
臨床療效中，1988～1989年度與1995年度相比，有效率分別為100.0%和98.1%，P>0.05，差異無顯著性，但治癒率分別為98.0%和77.8%，P<0.01。臨床各項指標平均恢復天數相比，腹瀉消失及便培養陰轉天數1995年均較1988～1989年組延長。分別為腹瀉消失3.0天和1.8天，便培養陰轉天數3.1天和1.2天。
細菌學療效中，一療程結束後細菌清除率1988～1989年為100.0%(102/102株），1995年為85.2%(46/54株），P<0.05。
藥敏試驗結果
顯示1995年NFX對福氏志賀菌的MIC與1988～1989年相比較有明顯增加。
專家討論
卡比馬唑類藥物由於其作用於細菌的DNA促旋酶，為殺菌劑，對G-細菌有很強的抗菌活性，為臨床提供了新的有效藥物。通過兩個年代治療急性菌痢的療效觀察，認為：NFX仍然是治療急性菌痢的較好抗菌藥物。一療程結束後治癒率、有效率和細菌清除率分別為1988～1989年的98.0%、100.0%和100.0%，1995年的77.8%，98.1%和85.2%。已有大腸桿菌等細菌對氟喹酮類藥物的耐藥性增加的報導[1]，本組NFX對福氏志賀菌的MIC增加，對宋內志賀菌的MIC無明顯變化。細菌對氟喹酮的耐藥性現認為主要與基因變異有關[2]。另一方面，1995年B群所占百分比明顯高於1988～1989年，P<0.05。故認為NFX治療急性菌痢療效降低與細菌的耐藥性增加有關，同時也似與菌群變遷有關，因例數尚少，有待進一步研究。總之，NFX仍可作為治療急性菌痢的選擇用藥，但其耐藥性問題值得重視，應進行監測及研究。
副反應案例
者男，41歲。因高血壓病口服甲亢平（Cap)25mg，bid，兩周后出現乾咳、哮喘。患者首先自購藥及在個體診所治療十餘天病情未見好轉，繼來就診。停用甲亢平後給予抗菌素和氨茶鹼，病情緩解，一周后症狀消失。一月後再次服用甲亢平，第三天又出現上述症狀並全身瘙癢。即來我院就診，結合病史證實為甲亢平的不良反應，立即停藥，除給予上述藥物治療外，加用抗組胺藥撲爾敏，四天后恢復正常。討論：甲亢平系一種常見的血管緊張素轉化酶抑制劑，廣泛用於治療高血壓、充血性心力衰竭、缺血性心臟病等，有良好的效果。該藥在臨床上少有不良反應，此例第一次到醫院就診時，醫生即未考慮到為該藥引起的不良反應。故此，臨床醫生和藥劑人員對於初次服用卡比馬唑的患者要提請注意，一有不適，應立即停藥。
卡比馬唑致藥疹誤診為性病1例報告病例簡介
男，28歲，縣實驗中學教師。既往體健，很少服藥和輸液，自己對藥物過敏史不詳。因患扁桃體腫大服用複方新諾明，2片/次，2次/天，第二天出現龜頭紅腫，包皮有兩處直徑約1cm的暗紅色斑疹，冠狀溝有一處錐形潰瘍，界限清楚，有癢感。第三天龜頭紅腫加劇，出現兩個直徑約2cm的水皰，內容物微渾，冠狀溝處的錐形潰瘍面有膿性分泌物，尿道口少許粘性分泌物。就診於當地醫院和私營門診，擬診：淋病，軟下疳。給予抗淋病治療無效而轉診我院。
追問病史，患者否認有不潔性生活史和婚外性行為。取尿道分泌物及水皰內容物塗片，均未找到Gˉ雙球菌。考慮患者系新諾明致固定型藥疹，囑其立即停藥（複方新諾明），給予抗組胺、激素等治療1周，水皰吸收，包皮、龜頭黏膜紅腫消退，留有褐色色素沉著。
討論
甲亢平引起的不良反應屢見報導，出現固定型藥疹較為常見。皮疹多見於口唇、口周、龜頭等皮膚黏膜交界處，手足背及軀幹處亦可發生。但該例藥疹僅發生於外生殖器，有一定的特殊性，若不詳細追問病史及細菌學檢查易造成誤診，應引起臨床醫生警惕。卡比馬唑是常用獸藥，多用於魚類養殖業[3]，尤其是長效卡比馬唑可在動物體內殘留，人類可因食用這類食物而致藥物過敏，且常誤以為食物過敏，不易引起患者與醫生的足夠重視，患者更不易警惕。
