獲得性純巨核細胞再障血小板減少症

獲得性純巨核細胞再障血小板減少症(AATP)在臨床上是一種比較少見的出血性疾病，最早由Korn首先報導。其特徵為骨髓中巨核細胞數明顯減少或完全缺如所致血小板顯著減少，而其他細胞系均正常，也被稱為獲得性單純無巨核細胞性血小板減少性紫癜(APATP)。有學者推測本病的發病機制類似於純紅再障，體記憶體針對巨核細胞前體細胞的抗體而抑制巨核細胞的發育成熟。AATP的臨床進程多有不同，常可進展為再生障礙性貧血(AA)、骨髓增生異常綜合徵(MDS)甚至急性白血病。

基本介紹

• 中文名：獲得性純巨核細胞再障血小板減少症
• 縮寫：AATP
• 類別：出血性疾病
• 特徵：骨髓中巨核細胞數明顯減少

發病機制

AATP可以是原發性，也可繼發於其他疾病，如AA、MDS、非白血性白血病、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化病、經放射性碘治療的Graves病、先天性風疹、登革熱、愛滋病、病毒或藥物致營養性維生素B。。缺乏以及濫用乙醇等n3。因此，可以認為AATP不是一種獨立疾病，而是由多種病因引起的一組臨床綜合徵AATP引起的血小板減少是由於血小板生成不足，而並非破壞加速所致，其主要原因是巨核細胞生成障礙。目前認為AATP患者可能存在以下多種致病機制：

①巨核細胞及其前體細胞的內在缺陷

1982年Hoffman等提出具有缺陷的巨核細胞系早期袒細胞可誘發AATP，並通過免疫化學染色，證實AATP患者骨髓中缺乏巨核細胞和血小板糖蛋白陽性的單個核細胞；

②巨核細胞集落形成單位(CFU—MK)生成顯著減少

Katai等∞3證實將AATP患者的血清添加到正常骨髓細胞中培養，發現CFU—MK的形成將受到嚴重抑制，說明體液免疫在AATP的發病中具有重要作用。有研究發現AATP患者血清中存在一種IgG型自身抗體，作為CFU—MK的體液抑制因子，選擇性作用於巨核細胞，而不影響粒單細胞集落(CFU—GM)和紅系祖細胞集落(CFU—E)形成。此外，T淋巴細胞和黏附的單核細胞也可以通過產生一種可溶性因子而抑制CFU-MK形成；

③血小板生成素(TP0)的作用

TPO是一種血細胞生成因子，能刺激巨核細胞生成和血小板的產生，內源性TP0的水平受其受體c-mpl調控，c-mpl表達於血小板和巨核細胞。Shiozaki等四報導1例體內具有高水平IgG型抗TPO抗體的AATP患者，體外培養發現這種IgG抗體對TPO誘導的巨核細胞集落生成有抑制作用，在套用環孢素A(CsA)治療後，隨著抗TPO抗體水平的降低，患者TP0濃度及血小板計數均明顯升高，因此認為，針對TPO的自身抗體可能是導致AATP的發病機制之一；

④巨核細胞終末期分化成熟障礙

有研究證明激活的抑制性T淋巴細胞(CD8+/DR一)亞群可抑制巨核細胞的分化“3。此外，CFU—MK對粒細胞一巨噬細胞集落刺激因子(GM—CSF)作用敏感性的缺失也可導致巨核細胞的分化成熟障礙。陸德炎等∞3研究28例AATP患者，結果發現15例(53．6%)患者由於CFU—MK內在缺陷，6例(21．4%)患者由於血清中存有抑制CFU—MK形成的抑制因子，這些抑制因子可能為IgG抗體，選擇性作用於巨核細胞。

臨床表現

AATP發病無明顯年齡傾向，但以青年女性居多，兒童較少見，女性發病多於男性。臨床上主要為嚴重血小板減少的表現。以皮膚黏膜紫癜，月經過多為主要症狀，國內報導出血部位依次為皮膚淤點、淤斑、牙齦出血、鼻出血、消化道出血、血尿等；約50%女性患者月經量過多。一般無貧血表現，如有貧血者，多因失血所致，急性失血性貧血與失血量平衡，長期慢性失血者可有缺鐵表現。一般無肝脾腫大。繼發性AATP，臨床可伴有原發病的症狀和體徵。

實驗室檢查

AATP患者的血小板計數明顯減低，約半數患者<30 X 109/L，血小板體積較小或正常，與特發性血小板減少性紫癜(ITP)患者血小板體積增大不同。白細胞數及分類正常。血紅蛋白多正常，也可因出血而貧血，大紅細胞增多是本病特徵。骨髓增生正常，少數可見到巨幼紅細胞，巨核細胞減少或缺如，如骨髓原始細胞增多和(或)有細胞遺傳異常，表明存在潛在的MDS。抗核抗體陽性少見，抗體介導的AATP患者中抗血小板抗體及血小板相關免疫球蛋白(PAIg)可增高。

診斷標準

目前尚缺乏統一的診斷標準。結合文獻可參考以下診斷標準：

①血小板減少伴出血，白細胞計數和分類正常，血紅蛋白及紅細胞正常，有失血者可伴有貧血；

②至少3次骨髓檢查顯示骨髓增生活躍，巨核細胞明顯減少或消失(巨核細胞數≤5個/片)，其他細胞系無明顯異常；

③肝、脾、淋巴結一般不腫大；

④骨髓CFU-MK體外培養無集落生長或集落形成顯著減少，CFU—E、CFU—GM生長正常；

⑤排除其他原因引起的血小板減少症：

AATP為排除性診斷，骨髓中巨核細胞的數量為重要的診斷依據。因此骨髓檢查應強調多次、多部位重複穿刺，以避免因操作誤差和部位差異而誤診。

其他應除外骨髓原因導致的血小板減少性疾病，包括MDS、自身免疫性疾病、病毒感染(肝炎病毒、HIV感染)以及藥物和毒物等。

鑑別診斷

AATP與獲得性血小板破壞的因素相鑒 ①獲得性骨髓細胞減少(惡性細胞骨髓浸潤，放療、化療對骨髓的抑制作用，病毒及藥物相關性AA，陣發性睡眠性血紅蛋白尿，Fanconi貧血，骨髓纖維化等引起的血小板減少)。②骨髓巨核細胞細胞正常，但血小板生成有缺陷者(維生素B1。、葉酸、鐵缺乏)。③骨髓正常，血小板生成調控異常(周期性血小板減少症，月經性血小板減少症等)。

AATP與ITP鑑別巨核細胞生成障礙是AATP患者血小板減少的主要原因，而ITP患者巨核細胞數一般正常或增高；ITP的血小板壽命縮短，在部分情況下禁忌血小板輸注，而AATP的血小板壽命正常，血小板輸注有效；ITP的治療反應和預後良好，有些患者有自愈傾向，而AATP多數療效較差。

AATP與AA的鑑別AATP可無貧血，如有貧血則與失血量成正比，網織紅細胞(Ret)可以增高；白細胞計數及分類正常；骨髓除巨核系減少外，粒、紅系增生正常。而AA有貧血，其程度與失血量不平衡，Ret降低；全血細胞減少，骨髓紅系、粒系和巨核系均減少。由於部分病例可以轉化為AA，因此認為某些AATP患者可能為AA初期的表現。

AATP與MDS-u的鑑別MDS-u(MDS不能分類)指血細胞減少，有造血發育異常現象但又不符合RA、RAS、RAEB、RCMD等的診斷條件，隨病程進展最終常能確診為MDS的一型，血常規可表現為單純粒細胞或血小板減少；骨髓象常增生活躍，發育異常僅限於粒系或巨核系，以後者明顯。AATP與單純以血小板減少的MDS-u鑑別十分困難，套用細胞遺傳學方法可能會做出準確的鑑別。

治療及預後

AATP目前尚無標準的治療方案，現多主張針對不同的病因、發病機制採取相應的治療措施：

①對存在繼發性原因的，予去除病因；

②支持治療，對血小板重度低下並有嚴重出血傾向的，應給予血小板懸液輸注，以避免腦出血等嚴重併發症的發生。

③對存在巨核細胞或其前體細胞內在缺陷的患者，可給予雄激素、重組人細胞因子(如TP0、白介素11等)促進巨核細胞分化增殖；

④免疫異常者，應首先考慮免疫抑制劑治療，如糖皮質激素、環磷醯胺、長春新鹼、CsA和ATG等。也可作脾切除術或套用IVIG治療；

⑤如對免疫抑制治療無效者，可考慮造血幹細胞移植。

預後因個體的不同而有明顯差異，大約1/3的AATP患者隨疾病進展可轉化為再生障礙性貧血，還有約1/3的患者(多見於老年患者)可進展為MDS甚至急性白血病。其餘患者則可保持病情穩定，並持續多年，僅需間斷輸注血小板即可。

AATP是一種臨床轉歸呈現高度異質性的臨床綜合徵，早期獲得明確診斷和採取特效的治療方法非常困難。隨著疾病的進展，有些患者可迅速進展為是AA、MDS甚至急性白血病，因此AATP可能是上述這些疾病的早期階段。目前尚無AATP的標準治療方案，現有的一些治療手段多來自一些個案報導，缺乏大規模隨機受控實驗研究的相關資料。此外，回顧有關純巨核細胞再生障礙(APMA)的相關文獻及病例，有學者認為APMA與AATP

是同一概念的不同描述，2者本質相同，應視為同一疾病n"。目前對確立AATP的精確診斷及特效治療仍非常困難，需重點除外一些感染性疾病、MDS、ITP、結締組織性疾病、血液學惡性疾病等引起的單純血小板減少。希望隨著生物學技術的發展，將來對這一疾病的本質有更多深入的了解，以期改進目前的治療方法和改善患者的預後。