基本介紹
- 藥品名稱：氟苯尼考
- 別名： 氟洛芬；氟苯尼考；氟甲碸黴素
- 外文名稱：Florfenicol
- 是否處方藥：處方藥
- 主要用藥禁忌：泌乳期牛羊和產蛋期家禽禁用
- CAS：73231-34-2
基本信息,物化性質,藥理作用,衍生物,實驗報告,不良反應,套用,實例,範圍,敏感藥,注意事項,製劑研究,食品中的限量,
基本信息
中文名稱：氟苯尼考
中文別名：[R--(R1.T)]-2,2-二氯-N-{氟甲基)-2-羥-2-[4-(甲基磺醯)苯基]乙基}乙醯胺
英文名稱：Florfeniol
英文別名：Florfenicol; Flofenicol; ; 2,2-dichloro-N-{(1R,2S)-3-fluoro-1-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl}acetamide
分子式：C12H14Cl2FNO4S
分子量：358.2
氟苯尼考系列
氟苯尼考系列CAS No.：73231-34-2
含量：(乾燥品計算) ≥98%，水份： ≤0.5%，殘渣： ≤0.1%，重金屬： ≤20ppm，酸度： 4.5-6.5，氯化物： ≤0.02%，氟： ≥4.8%，有關物質：雜質斑點總和 ≤2%。
用途：動物專用抗菌藥，用於敏感細菌所致的豬、雞及魚的細菌性疾病，尤其對呼吸系統感染和腸道感染療效顯著。
物化性質
熔 點： 153℃
沸 點： 617.5 °C at 760 mmHg
折 射 率： 1.548
閃 點： 327.3 °C
密 度： 1.451 g/cm3
藥理作用
抗生素類藥物，通過抑制肽醯基轉移酶活性而產生廣譜抑菌作用，抗菌譜廣，包括各種革蘭氏陽性、陰性菌和支原體等。敏感菌包括牛、豬的嗜血桿菌、痢疾志賀氏菌、沙門氏菌、大腸桿菌、肺炎球菌、流感桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、衣原體、鉤端螺旋體，立克次氏體等。本品通過脂溶性可彌散進入細菌細胞內，主要作用於細菌70s核糖體的50s亞基，抑制轉肽酶，使肽酶的增長受阻，抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質的合成，達到抗菌目的。本品抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌及支原體均有強效。本品口服吸收迅速，分布廣泛，半衰期長，血藥濃度高，血藥維持時間長。
衍生物
氟苯尼考琥珀酸鈉
【產品名稱】 氟苯尼考琥珀酸鈉（F-S-Na）
【英文名】 florfenicol sodium succinate
【化學名】 氟苯尼考丁二酸酯鈉
【結構式】如右圖
氟苯尼考琥珀酸鈉結構式
氟苯尼考琥珀酸鈉結構式【分子式】 C16H17O7Cl2NFNaS
【相對分子質量】479
【性 狀】本品為白色或類白色的結晶性粉末，無嗅無味，遇空氣濕度較大時易潮解，本品在丙酮中不溶，乙醇中微溶。水中易溶，含量按乾燥品計算，含量不小於95%
【藥理毒理】本品為氟苯尼考的衍生物，根據前藥的原理設計而成，它對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌及支原體等均有作用。其抗菌機理主要是通過與50S核糖體亞基結合，抑制蛋白質合成所需的關鍵酶——肽醯轉移酶，從而特異性地阻止氨醯tRNA與核糖體上的受體結合，抑制肽鏈的延長而使菌體蛋白不能合成。對耐氯黴素和耐甲碸黴素的痢疾志賀氏菌、傷寒沙門氏菌、大腸桿菌及耐氨苄西林流感嗜血桿菌的MIC均為0.5μg/ml。本品不但增加了其水溶性，而且口服及注射後體內過程損失小，經過體內生物酶的代謝分解釋放出酯和氟苯尼考，酯克服了細菌的抗藥性。氟苯尼考靶向定位，發揮藥物極效作用於生物體，用量小，效果快，半衰期長，血藥濃度高，能較長時間地維持血藥濃度。主要經腎排泄。套用於可溶性粉、口服液、注射液等劑型。 氟苯尼考琥珀酸鈉
註：前藥是一類優於結構修飾後分子中的活性基因被封閉起來，而本身沒有活性或活性很低，但在體內可轉化成為具有生物活性的原藥而發揮藥效。這種利用在體內轉化為有效藥物而把有生物活性的原藥潛伏化的道理，稱之為前藥原理。
氟苯尼考分子含有抗菌活性必備的三部分結構—D-蘇構型、連線苯環上的強吸電子的官能團（甲碸基）、1，3-丙二醇結構（氟原子代替丙烷鏈3碳位置上的羥基後，其抗菌活性更強）。F-S-Na以丁二醯基橋與氟苯尼考丙烷鏈1碳位置上的羥基酯化，封閉了該位置的羥基活性基團；且丁二醯基橋對於氟原子也有一定的空間位阻效應，使得原藥活性大大降低、F-S-Na的抑菌活性明顯低於氟苯尼考，表明原藥成功潛伏化。（體外抑菌無活性）
【適應症】套用於雞大腸桿菌病及鴨漿膜炎及魚的殺鮭產生單胞菌、鰻弧菌等，用於敏感細菌所致牛、豬、雞腸道感染及支原體引起的慢性呼吸道病。
【用法用量】混飲禽:100L水3-4g，畜，每公斤體重20-25mg，每天一次，連用3天。肌註：雞、豬、牛一次量每公斤體重15-20mg，每隔48h一次，連用兩次。
【規 格】 10kg、25kg
【劑 型】口服、注射（粉針）
【貯 藏】 遮光、密閉乾燥處保存
【檢驗標準】企業標準
氟苯尼考琥珀酸鈉專利
（化學名： 氟苯尼考丁二酸酯鈉）
一種氟苯尼考丁二酸酯鈉的製備方法，是氟苯尼考在有機溶劑中，用三乙胺作催化劑，反應溫度為10－50℃，與丁二酸酐反應製得氟苯尼考丁二酸酯，氟苯尼考丁二酸酯在有機溶劑中，再與氫氧化鈉反應，反應溫度為5－10℃，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯鈉，所用原料氟苯尼考、三乙胺和丁二酸酐的摩爾比為1∶2－4∶1．5－3。氟苯尼考丁二酸酯鈉製劑，可以製成注射液、水溶液、凍乾粉針。氟苯尼考丁二酸酯鈉製劑，可用於畜禽類疾病的防治。
申請日： | 2008年04月23日 |
公開日： | 2008年10月08日 |
授權公告日： | |
申請人/專利權人： | |
申請人地址： | |
發明設計人： | |
專利代理機構： | |
代理人： | |
專利類型： | 發明專利 |
分類號： | C07C317/32;C07C315/04;A61K31/165;A61P31/04 |
90%冰水溶氟苯尼考（手性合成）
氟苯尼考有很多的實用價值，但還存在一個難以解決的課題，那就是難溶於水、利用率低，不能充分發揮它的藥效，這個問題一直沒有很好的解決。我國氟苯尼考水溶性的技術是物理方法：助溶劑微粉化、β-環糊精包合、羥丙基β-環糊精包合、PVPK分散體、PEG6000分散體、超微、研磨等方法的助溶效果普遍不理想，溶解速度慢、溶出度小、難以滿足製劑和濃配使用的需求，我公司採用國際最先進的手性合成技術以D-蘇式-2-氨基-1-【（對-甲碸基）苯基】-1.3-丙=醇為原料，在手性有機鋅，YH-3催化劑作用下合成的氟苯尼考，溶水速度快，進入動物體後通過機體代謝生物活性增強，臨床試驗對禽大腸桿菌病；鴨漿膜炎；豬氣喘病及仔豬黃、白痢等治療效果優於氟苯尼考，成功的解決了這個學術界一直未攻克的難題。
其特點：1.不受水溫影響，溶解完全、吸收迅速生物效價高相當於普通水溶性氟苯尼考的1.5倍。
90%冰水溶氟苯尼考（手性合成）
90%冰水溶氟苯尼考（手性合成）2.獨特的旋光性分子結構，不易產生耐藥性，調節免疫細胞因子，對炎性信號傳導通路的調控作用。
3. 抑制支氣管痙攣、抗過敏，對呼吸道作用明顯。
註：禁止與鹼性藥物復配
70%水溶性氟苯尼考
【獸藥名稱】 通用名：氟苯尼考 、70%水溶氟苯尼考
【主要成分】氟苯尼考。
【性 狀】本品為白色或類白色粉末，在水中溶解。
【藥理作用】本品為廣譜抗菌藥，強烈干擾細菌蛋白質的合成。吸收迅速、體內分布廣泛， 半衰期長，無再障副作用，不易產生耐藥性，無殘留，無交叉耐藥性，是替代 氯黴素和甲碸黴素的新一代氯黴素類抗生素。
【適 應 症】主要用於敏感細菌所致的豬、雞、魚的細菌性疾病和支原體感染，對畜禽大腸桿菌所引起的疾病，豬傳染性胸膜肺炎、喘氣病等療效獨特。
【用法用量】混飼：畜禽本品1g拌料10-20kg，自由採食。首次加倍，連餵1周。 飲水：畜禽本品1g加水10-20kg，自由飲水。連用1周。首次加倍，預防減半。
【停 藥 期】30天
【注意事項】1.孕畜慎用。2.本品不引起再生障礙性貧血，但牛用後可出現短暫的厭食、飲 水減少和腹瀉等不良反應。3.勿與β-內醯胺類、氨基糖苷類、利福平等藥物合用。
【包裝規格】10公斤、25公斤
氟苯尼考配伍
和新黴素，鹽酸多西環素，硫酸粘桿菌素、蘿力素等配伍，療效增強。
和氨苄西林，頭孢拉定，頭孢氨苄等配伍，療效降低。
和卡那黴素，鏈黴素，磺胺類，喹諾酮類配伍，毒性增加。
和VB12配伍，會抑制紅細胞生成。
實驗報告
1、治療病的理論依據實驗報告
提供治療豬黃，白痢，水腫病的理論依據。試驗報告表明： (1)氟苯尼考抗菌活性優於氯黴素和甲碸黴素，Graham（1998）報導氟苯尼考對臨床分離的234株 菌株的最小抑菌濃度（MIC）均低於氯黴素，在8ug/ml以下對98%的菌株尤其對氯黴素耐藥菌株如肺炎嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎菌、類細菌屬有抑制作用； (2)對阿莫西林耐藥的嗜血桿菌的MIC為0.5ug/ml（Syriopoulou,et al,1981） (3)氟苯尼考對胸膜肺炎放線桿菌有較高的抗菌活性，MIC為0.25ugml-1（Veda,etal,1995;Barigazzi,et al,1996） (4)對鏈球菌的MIC為0.5ug/ml（ （Barigazzi,et al,1996）
2、70%水溶氟苯尼考實驗報告
產品名稱 | 70%氟苯尼考 | 數量 | 250.00kg |
公司名稱 | 濟南慧萌生物科技有限公司 | ||
批 號 | 20100720 | 檢測日期 | 20100721 |
項 目 | 質量標準 | 檢測結果 | |
性 狀 | 白色或類白色粉末 | 符合規格 | |
鑒 別 | （1）供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致 （2）應在266nm的波長處有最大吸收 | 符合規定 | |
乾燥失重 | 不得過10.0% | 3.70% | |
粒 度 | 應通過四號篩 | 符合規定 | |
溶 解 度 | 應溶解 | 符合規定 | |
PH 值 | 應為5.0-6.0 | 5.5 | |
含 量 | 含氟苯尼考（C12H14CL2FNO4）≥70% | 70% | |
結 論 | 符合中華人民共和國農業部公告600號標準 |
3、Ⅰ型氟苯尼考琥珀酸鈉與Ⅱ型微囊包被氟苯尼考琥珀酸鈉對比表：
品名 | 酸鹼度（PH） | 含量/% | 工藝特點 | 產品優缺點 | 套用說明 |
Ⅰ型氟苯尼考琥珀酸鈉 | 7~8 | ≥95% | 化學合成 | 速溶，溶解度大，易潮解、結塊 | 禁止與鹽酸強力黴素復配 |
Ⅱ型氟苯尼考琥珀酸鈉 （微囊包被） | 4~6 | ≥98% | 化學合成，微囊包被 | 溶液穩定，緩慢釋放，不受酸鹼度（PH值）、水溫影響，不結塊 | 鹽酸強力黴素、泰樂菌素、硫酸新黴素，乳酸TMP均可復配 |
4、各種水溶性氟苯尼考的性能對比如下： | |||||
合 成 方 法 | 品 名 | 含 量% | 溶解度/100ml | 溶出速度 | 備 注 |
化學合成法 | 氟苯尼考琥珀酸鈉 | ≥95 | 100 000 | 快 | 粉、針劑（無色透明） |
物理方法 （國內現狀） | PEG6000分散體 | ≤10 | 37.01 | 慢 | 口 服 |
物理方法 （國內現狀） | PVPK分散體 | ≤30 | 14.39 | 慢 | 口 服 |
物理方法 （國內現狀） | 多糖分散體 | ≤10 | 39.12 | 慢 | 口 服 |
物理方法 （國內現狀） | β-環糊精包合 | ≤25 | 9320 | 慢 | 口 服（有絮狀物） |
物理方法 （國內現狀） | 羥丙β-環糊精包合 | ≥44 | 46300 | 快 | 價 格 昂 貴 |
濟南慧萌生物科技有限公司 | 第二代助溶劑 | ≥70 | 200 | 快 | 清澈、透明 |
不良反應
氯黴素由於有嚴重的致再生障礙性貧血的不良反應（Varma,et al,1986），許多國家已禁止氯黴素在動物疾病防治上的使用，尤其是食品動物，如美國FDA。研究表明，氯黴素結構中 芳香環上對位硝基是引起再生障礙性貧血的主要基團，氟苯尼考在結構上以H3C－SO2取代了O2N用藥後不產生再生障礙性貧血的不良反應，因此在動物疾病防治上，尤其是食品動物，氟苯尼考將替代氯黴素，在獸醫臨床具有廣闊套用前景
套用
實例
口服給藥對黃尾魚巴氏桿菌感染，鰻遲鈍性愛德華氏菌感染，金魚鰻弧菌性感染，鮭殺鮭弧菌性感染均有良好的保護作用，療效超過其他常用抗菌藥物。 氟苯尼考治療牛呼吸系統疾病療效顯著，Hass等報導氟苯尼考以20mgkg－1.b.w劑量肌注治療牛呼吸疾病，其治癒率（80%）顯著高於阿莫西林治療組（50%）。Madelent等報導以同樣劑量治療呼吸系統疾病，氟苯尼考治癒率（91%）也顯著高於螺旋黴素（41%）。Ueda以50ppm混飼治療人工誘發的豬放線桿菌性胸膜肺炎，治癒率達100%；而甲碸黴素治療組（200ppm）的治癒率低於50%。Craene報導牛單劑量靜注氟苯尼考（20mgkg-1），能很好滲透進入腦脊液中，可作為治療腦膜炎的首選藥物。 氟苯尼考在泌乳奶牛的藥動學研究表明，乳房灌注給藥吸收優於肌注，而且血漿濃度顯著高於靜注4小時後的血漿濃度，生物利用度（54%）高於肌注生物利用度（38%），這對於乳房灌注給藥治療牛的乳腺有重要的實際意義。 肉仔雞口服氟苯尼考（30mg/kg.b.w）後，生物利用度為55.3%血漿蛋白結合率為18.5%，肉仔雞注射氟苯尼考（30mg/kg.b.w）後，生物利用度為96.6%）； 巴氏桿菌感染的鴨肌注氟苯尼考（30mg/kg.b.w）後，生物利用度為73.%，高於健康鴨。
範圍
1、家畜類：用於防治豬的氣喘病、傳染性胸膜性肺炎、萎縮性鼻炎、豬肺疫、鏈球菌病等引起的呼吸困難、體溫升高、咳嗽，打嗆、採食量下降、消瘦等有非常強療效，對大腸桿菌等引起仔豬黃白痢、腸炎、血痢、水腫病等有效。
2、禽類：用於防治禽由大腸桿菌，沙門氏桿菌、巴氏桿菌等引起的霍亂、雛雞白痢、拉稀、頑固性腹泄，黃白綠便，水樣糞便、下痢、腸道黏膜點狀或瀰漫性出血、臍炎、包心、包肝，細菌、支原體等引起的慢性呼吸道病、傳染性鼻炎氣囊混濁，咳嗽，氣管咯音，呼吸困難等
3、對鴨的傳染性漿膜炎、大腸桿菌、綠膿桿菌等效果明顯。
4、治療細菌性魚病，內服。
用量：10-15mg/kg（相對於魚體重），一天兩次（此藥刺激大，分兩次才行），一般三天一個療程。蝦蟹腸道短，用藥量加倍。
注意事項：晴天用藥
敏感藥
遇金屬陽離子，會形成不溶性絡合物。
氟苯尼考為氯黴素的結構同系物，作用機理及抗菌譜與氯黴素和甲碸黴素相似，能與50S亞基結合，抑制酞醯基轉移酶，從而抑制酞鏈的延伸，干擾蛋白質合成。氟苯尼考在結構上以F原子取代了氯黴素、甲碸黴素中丙烷鏈3碳位置上的－OH（見圖1），阻止了細菌乙醯轉移酶在此位置上的乙醯化作用，故不受該酶影響而被滅活；而乙醯轉移酶又與細菌經質粒介導的對氯黴素、甲碸黴素的耐藥性有關，因此氟苯尼考不會產生類似氯黴素、甲碸黴素質粒介導的耐藥性（Varma,et al,1986;Lobell,et al,1994;Soback,et al,1995）, 而且對許多氯黴素耐藥菌株仍然敏感。
注意事項
1、混拌後的藥餌不宜久置；
2、本品應妥善存放，以免造成人、畜誤服；
3、使用後的廢棄包裝物要妥善處理。
製劑研究
市場銷售的主要氟苯尼考製劑有注射劑（主要規格含氟苯尼考為30%、10%和5%），粉劑（含氟苯尼考10%）、溶液劑（含氟苯尼考2.0%）和預混劑（含氟苯尼考5.0%）等4種劑型。農業部已經將氟苯尼考、氟苯尼考預混劑（規格：50g：氟苯尼考5g）、氟苯尼考注射液（規格：2mL：氟苯尼考0.6g）等2種劑型共2個規格收載為國家獸藥質量標準(二00三版)。國內已經有眾多動物藥品生產企業生產前述劑型的產品，如北京愛倍生動物藥品技術有限公司、湖北中牧安達公司、山西恆豐強公司等。國內已有氟苯尼考專用助溶劑面市。隨著網際網路的發展，在人們生活中的套用日益滲入，其作用也越來越得到人們的認可，獸藥行業也步入了一個嶄新的時期，獸藥交易逐漸實現了電子商務化，大多數養殖戶通過中國畜牧街這類電子商貿平台來實現獸藥、動保藥品的信息交流、產品交易等。該助溶劑系專門用於溶解氟苯尼考，具有溶解快，溶解性能好，穩定性好，使用方便，貯存時間長低溫不會結冰等優點，最大可溶氟苯尼考40%，建議控制在30%以下。使用時根據所需達到的濃度，稱取一定量的氟苯尼考，加入相對應數量的助溶劑，充分攪拌均勻，即可溶解。注意事項：①如遇低溫，發現溶解速度較慢；或已配好的溶液有氟苯尼考沉澱析出，只需略微加溫（不超過45°C），即可全部快速溶解。②在溶解過程中，不能有水存在。否則，將會出現氟苯尼考析出，溶液變混濁的現象。③本品只能作溶劑使用，製作針劑所需的其他程式不可省略。口服專用溶劑為淡黃色透明液體，最大可溶氟苯尼考15%，建議控制在10%以下。使用時，根據所需達到的濃度，稱取一定量的氟苯尼考，加入相對應數量的溶劑，充分攪拌均勻，即可溶解。注意事項：1、用本品所配成的製劑可按任意比例與水互溶。2、所配溶液最好在48小時內用。
食品中的限量
依據《動物性食品中獸藥最高殘留限量》中華人民共和國農業部公告 第235號的規定，
在附錄2：已批准的動物性食品中最高殘留限量規定中，氟苯尼考限值如下
藥物名 | 標誌殘留物 | 動物種類 | 靶組織 | 殘留限量 （MRL 以鮮重計，表示為mg/kg） |
氟苯尼考Florfenicol ADI：0-3mg/kg體重/天 | Florfenicol-amine | 牛/羊 （泌乳期禁用） | 肌肉肝 腎 | 2003000 300 |
豬 | 肌肉皮+脂 肝 腎 | 300500 2000 500 | ||
家禽（產蛋禁用） | 肌肉 皮+脂 肝 腎 | 100200 2500 750 | ||
魚 | 肌肉+皮 | 1000 | ||
其他動物 | 肌肉脂肪 肝 腎 | 100200 2000 300 |
