核受體Nur77為靶標的小分子化合物抑制炎症信號通路

《核受體Nur77為靶標的小分子化合物抑制炎症信號通路》是依託廈門大學，由吳喬擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：核受體Nur77為靶標的小分子化合物抑制炎症信號通路
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：吳喬
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

利用小分子化合物分析靶標的功能、結構及其作用模式，可以為重大疾病的診斷和防治提供新的藥物作用靶點和新的先導結構，從而為創新藥物的發現奠定重要基礎。本課題基於前期研究結果，以核受體Nur77為靶標，探討Nur77通過NF-kB信號通路抑制炎症的分子機制，利用上游因子和Nur77的關係，建立獨特的篩選平台，在我們自己構建的特異靶向Nur77的小分子化合物庫中尋找和確定能夠通過Nur77介導抑制炎症的小分子化合物，並在不同模型的炎症小鼠中進一步證實化合物的生理功能。通過研究，有望系統闡明以Nur77為軸心的調控炎症反應的上下游因子及其相關的信號通路，為臨床前研究提供新策略和新的先導化合物。

結題摘要

本項目資助年限為1年，研究經費50萬元。通過研究，我們發表2篇論文。主要研究成果如下。 (1) 膿毒症是感染後繼發的一種全身性炎性反應綜合症，進一步發展會導致多器官功能障礙，甚至死亡。我們研究發現在小鼠中Nur77（也稱TR3）通過抑制NF-κB活性及其下游細胞因子的釋放可以增強小鼠對LPS誘導的膿毒症的抵抗。Nur77與p65結合，阻礙其結合到kB元件。然而，在LPS刺激下，激活的p38a磷酸化Nur77後導致Nur77功能喪失。因此，削弱Nur77與p38a的相互作用可以恢復Nur77對炎症的抑制作用。我們從靶向Nur77化合物庫里篩選到一個化合物PDNPA，它通過結合Nur77的配體結合區可以阻斷與p38a的結合，抑制NF-kB活性。我們的研究將核受體與免疫穩態聯繫起來，揭示了通過靶向p38a底物調節其功能，為治療炎症提供了一種新略策 (Li et al., Nature Chemical Biology, 2015)。 (2) 隨著治療中凋亡誘導藥物的套用，凋亡抗性逐漸成為腫瘤治療中的重要障礙，需要大力發展其他策略來誘導腫瘤細胞死亡。我們之前報導了化合物THPN（中文全稱：1-(3,4,5-三羥基)苯基-1-烷酮；英文全稱：1-(3,4,5-trihydroxyphenyl)nonan-1-one）能夠通過 TR3 介導細胞自噬性死亡，在黑色素瘤治療中十分有效，但是對其他腫瘤則沒有作用。通過研究我們發現腫瘤細胞對THPN不敏感的原因來源於細胞的高Akt2活性。Akt2的磷酸化阻斷了TR3的胞漿轉運和線粒體定位，從而無法誘導自噬。因此，在對THPN不敏感的細胞中，敲低Akt2活性可以有效的誘導TR3介導的自噬。通過最佳化THPN的結構，我們篩選到了活性更高的抗腫瘤化合物。我們的研究揭示了通過誘導細胞自噬治療腫瘤的新策略 (Wang et al., Chemistry & Biology, 2015)。