《核受體TR3/Nur77在子宮頸癌細胞中調控自噬性死亡的機制》是依託廈門大學，由陳航姿擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：核受體TR3/Nur77在子宮頸癌細胞中調控自噬性死亡的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳航姿
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
子宮頸癌是嚴重威脅婦女健康的疾病。由於許多子宮頸癌對p53等抑癌基因介導的細胞凋亡並不敏感，因此尋找不依賴於誘導細胞凋亡的方法治療子宮頸癌是目前亟需解決的問題。我們的前期結果發現，靶向核受體TR3（也稱為Nur77）的化合物THPN能夠以TR3依賴的方式誘導細胞發生致死性線粒體自噬。然而子宮頸癌細胞對THPN誘導的自噬並不敏感，TR3誘導線粒體自噬的信號機制也不完全清楚。本項目將在子宮頸癌細胞中研究①Akt是否是抑制THPN誘導的自噬性死亡的上游因子，並明確Akt通過對TR3的磷酸化發揮此功能的作用機制；②分析TR3通過與ANT結合引起線粒體膜電位喪失的分子機理；③闡明LC3結合蛋白調控線粒體自噬的信號轉導通路；④尋找促進THPN誘導子宮頸癌細胞發生自噬性死亡的方法。通過研究期望能夠闡明線粒體自噬的調控機制，為開發包括THPN在內的特異性誘導子宮頸癌細胞發生自噬性死亡的藥物提供理論依據。
結題摘要
選擇性自噬是細胞的質量控制系統，與腫瘤的發生髮展密切相關。然而選擇性自噬調控腫瘤細胞生長、死亡的機制卻並不清楚。本項目經過四年的研究取得了如下研究成果： 1. 我們發現，在許多非黑色素腫瘤細胞中Akt2呈現高活性狀態，它能夠磷酸化TR3從而阻斷THPN誘導TR3線粒體定位及由此產生的線粒體自噬，最終阻斷自噬性細胞死亡。THPN聯合Akt抑制劑能夠在小鼠模型中抑制不同類型的腫瘤生長。在此基礎上，我們還以THPN為母體結構，合成了一系列THPN的衍生物，並最終獲得了一個更有效誘導自噬抑制腫瘤生長的化合物（Chemistry & Biology，2015，IF=5.592）。 2. 我們發現p62的新結合蛋白Flightless-I (FliI)通過與p62結合抑制LC3對p62的識別，從而阻斷p62介導的選擇性自噬，進而導致細胞內受損蛋白和DNA的累積，最終促進小鼠腫瘤的發生。FliI的功能可被ULK1和Akt誘導的磷酸化雙向調控：ULK1磷酸化FliI抑制FliI與p62的結合，從而促進選擇性自噬；而Akt對FliI的磷酸化則增強其與p62的結合，進一步抑制了選擇性自噬（Cancer Research, 2018 IF=9.13）。 3. 我們發現線粒體自噬誘導劑CCCP等ROS誘導藥物與硫酸亞鐵共處理黑色素瘤細胞時，能夠引起細胞ROS水平顯著升高。線粒體外膜蛋白Tom20被ROS氧化形成多聚體，由此募集Bax蛋白到線粒體，進而促進細胞色素C釋放到胞漿，激活Caspase-3；活化的Caspase-3切割並激活GSDME，導致細胞發生焦亡。在小鼠模型中我們進一步驗證了鐵和ROS誘導藥物聯合使用可以通過激活GSDME來抑制黑色素瘤生長與轉移（Cell Research，2018, IF=15.393）。 此外，本項目還申請一項發明專利，獲一項福建省自然科學獎一等獎。項目負責人獲基金委優秀青年科學基金資助。
