《肺癌細胞中RARγ通過非基因組作用調控EGFR生物學功能》是依託廈門大學，由蔣福全擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：肺癌細胞中RARγ通過非基因組作用調控EGFR生物學功能
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：蔣福全
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們課題組首次發現並報導，在眾多核受體中，RARγ細胞定位獨特。生長因子、血清刺激以及高細胞密度可以使RARγ轉位並定位於細胞核外，但RARγ出核後的功能尚不清楚。肺癌細胞中EGFR高表達、多突變且功能異常、多樣，在肺癌的發生、發展和演進中起著非常重要的作用。因此，EGFR是肺癌治療的重要靶點。我們的前期研究顯示，在肺癌細胞中RARγ與EGFR相互作用，並以非基因組作用方式調控EGF誘導的EGFR降解和下游的激酶活性。基於這一重要發現，我們假設RARγ通過與EGFR相互作用調控其激酶依賴和非依賴的生物學功能。本項目以肺癌為研究對象，在分子水平、細胞水平和動物模型等多個層面、採用多種技術方法，圍繞核受體RARγ對EGFR的調控，深入了解RARγ對肺癌發生、發展的影響，發現新的基於RARγ的先導化合物。本項目將從新的視角闡述核受體RARγ在肺癌中的作用，並為肺癌的治療提供新的靶點和方法。
結題摘要
以RARγ的特異性拮抗劑MM11253為小分子探針，研究了RARγ調控 EGFR激酶活性依賴的生物學功能及機制，鑑定並發現了一系列靶向RARγ的天然化合物或合成化合物，為基於RARγ尋找治療肺癌的先導化合物奠定了基礎。主要工作如下： 1. 肺癌細胞H292中干擾RARγ，抑制EGF誘導具促分裂作用的Nur77的表達和細胞周期進程。 2. MM11253 RARγ依賴的抑制EGF誘導的ERK、AKT等激酶激活，Cyclin D1、c-Myc的表達以及細胞周期進程。 3. RARγ與KSR1的相互作用，EGF可以增強它們的相互作用，而MM11253可以抑制這種相互作用。這表明RARγ可以通過與KSR1相互作用，從而以一種非基因型作用方式調控EGF/EGFR所激活的ERK信號通路。 4. 以RARγ特異性激動劑AHPN母環為結構基礎，以RARγ-LBD為靶點，結合計算機輔助藥物設計，通過7步合成反應，得到39個AHPN衍生物，所有的化合物的結構均經過波譜分析驗證。 5. 採用表面等離子共振技術（Surface Plasmon Resonance，SPR）從一系列天然和合成化合物中篩選出多個與RARγ結合的新配體，其中AHPN衍生物6個，以紫草酸和薑黃素為代表的天然產物8個。
