《MED12缺失或突變在EGFR-TKIs耐藥中作用及其機制》是依託中山大學，由符立梧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MED12缺失或突變在EGFR-TKIs耐藥中作用及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：符立梧
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是治療非小細胞性肺癌患者的主要藥物，但易產生抗藥性，制約著其療效，其耐藥機制仍未闡明。我們和Huang (Cell 2012)的研究均表明MED12缺失與TKIs耐藥有關。本研究擬以免疫組化及基因測序等技術，對肺癌標本MED12表達水平及基因突變分別進行檢測，分析MED12缺失或突變與EGFR-TKIs 治療效果的關係及其臨床意義；同時，以分子生物學方法體外驗證MED12缺失或突變誘生上皮間質轉化（EMT）、介導TKIs耐藥作用及其MED12表達調控機制。發現MED12缺失所致的差異表達的信號分子，研究其在誘生EMT、介導耐藥作用及其信號通路，為揭示MED12在肺癌中的表達、突變及調控規律，闡明MED12功能狀態與EGFR-TKIs耐藥的關係及其機理，為腫瘤病人EGFR-TKIs個體化治療提供依據，為克服EGFR-TKIs的耐藥性提供新策略。
結題摘要
本研究深入探討了MED12在非小細胞肺癌和卵巢癌中表達、突變及調控機制。在非小細胞肺癌中發現敲除MED12後細胞胞質分裂失敗，細胞衰老並失去再生長能力，顯著抑制細胞的體內外增殖能力。機制研究發現MED12通過LIMK2/Cofilin信號通路維持非小細胞肺癌細胞中F-actin聚合與解聚間的動態平衡調控細胞的胞質分裂，從而影響細胞增殖和病人預後。在上皮性卵巢癌中發現MED12能夠結合到EGFR啟動子的-22bp至-773bp區間並激活EGFR的轉錄，通過調節EGFR的轉錄活性調控上皮性卵巢癌細胞的休眠、G0/G1期阻滯與化療耐藥。上述研究成果為MED12作為治療靶點，開發新的抗腫瘤藥物及克服化療耐藥奠定了堅實的理論基礎，具有重大的科學意義。
