《核受體Nur77/TR3在肝癌發生髮展中的作用機理和防治基礎研究》是依託廈門大學，由吳喬擔任項目負責人的聯合基金項目。
基本介紹
- 中文名：核受體Nur77/TR3在肝癌發生髮展中的作用機理和防治基礎研究
- 項目類別：聯合基金項目
- 項目負責人：吳喬
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
作為閩台高發惡性腫瘤, 肝癌在福建省癌症死亡率居所有惡性腫瘤之首。因此,探究肝癌發病機理和開展防治研究非常緊迫和意義重大。核受體Nur77/TR3在代謝、發育、細胞分化、存活和死亡以及體內穩態平衡等生理活動中發揮重要作用，是很好的藥靶。我們前期研究證明Nur77/TR3作為正負調控因子參與腫瘤、糖尿病、肥胖和炎症等疾病過程。本項目首先在動物模型和臨床樣品中明確Nur77/TR3抑制肝癌的生物學功能和生理效應，再從細胞分子生物學入手，分析Nur77/TR3通過代謝通路抑制肝癌發生髮展的作用機理，以及上游因子對Nur77/TR3功能的影響；在此基礎上，根據確定的關鍵節點蛋白，建立獨特的篩選模型，從自己建立的小分子化合物庫篩選出特異靶向Nur77/TR3抑制肝癌的化合物，並在各種誘導肝癌的小鼠模型進一步驗證。通過研究，闡明核受體在肝癌發生髮展中的作用，為臨床治療提供重要的研究方向和先導化合物。
結題摘要
Nur77（也稱為TR3）是一個核受體，與多種腫瘤的發生髮展密切相關。Nur77是否和如何通過對糖脂代謝的調控參與腫瘤的發生髮展還並不清楚。本項目經過四年的研究取得了如下研究成果： 1. 我們在肝癌小鼠模型和臨床肝癌標本分析表明Nur77顯著抑制肝癌發生髮展。在肝癌細胞中，糖異生限速酶PEPCK1發生SUMO化修飾，並通過泛素-蛋白酶體途徑降解。Nur77能夠結合PEPCK1並抑制其SUMO化修飾和降解，由此增強糖異生、抑制糖酵解，最終抑制肝癌的發生髮展（Nature Communications, 2017 IF=12.35）。 2. 我們發現葡萄糖飢餓可誘導ERK2的激活並磷酸化Nur77，促進Nur77轉運到線粒體。線上粒體中Nur77與脂肪酸氧化限速酶TPβ結合，抑制其氧化修飾，維持其酶活性，由此促進脂肪酸氧化，降低ROS，保證細胞存活（Molecular Cell, 2018 IF=14.248）。 3. 我們發現，肝癌來源的胞外囊泡中的PKM2可以通過誘導單核細胞代謝重編程，促進單核細胞向巨噬細胞分化。而巨噬細胞分泌的細胞因子則以CCL1-CCR8軸依賴的方式進一步促進PKM2從肝癌細胞外泌。該研究揭示了肝癌細胞通過選擇性地將PKM2以胞外囊泡的形式分泌到腫瘤微環境，進而引起基質細胞的代謝重編程和分化，介導腫瘤免疫微環境重塑的新機制（投稿Nat Cell Biology）。 4. 敲除Nur7會導致小鼠對leptin 敏感性的顯著下降。Nur77能夠與leptin下游關鍵信號因子 STAT3 相互作用，通過募集乙醯轉移酶 p300 和促進去乙醯化酶 HDAC1 解離，Nur77 能夠提高 STAT3乙醯化水平，進而增強STAT3對下游基因的轉錄調控，最終提高leptin敏感性，抑制肥胖（Diabetes，2015 IF=7.273）。 5. 我們發現p62的新結合蛋白FliI與選擇性自噬密切相關。FliI通過與p62結合抑制LC3對p62的識別，從而阻斷p62介導的選擇性自噬，進而導致細胞內受損蛋白和DNA的累積，進而促進腫瘤的發生。FliI的功能可被ULK1和Akt誘導的磷酸化雙向調控（Cancer Research, 2018 IF=9.13）。 此外，本項目還申請一項發明專利，獲得一項專利授權。獲一項福建省自然科學獎一等獎（2017）。
