《易損斑塊自噬功能缺陷的分子機理及轉化套用研究》是依託上海交通大學，由沈玲紅擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：易損斑塊自噬功能缺陷的分子機理及轉化套用研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：沈玲紅
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
自噬功能受損引起膽固醇逆向轉運減少、血管細胞炎症激活和凋亡增加，促進易損斑塊形成和進展。調控自噬相關信號通路極有希望為改善斑塊穩定性提供新的防治策略。我們前期研究發現，易損斑塊巨噬細胞中核受體Nur77及其異源二聚體搭檔RXRα表達上調且發生胞漿移位，伴隨自噬水平下調；Nur77-/- ApoE-/-小鼠頸動脈斑塊穩定性明顯改善伴斑塊體積縮小，而RXRa特異性配體具有相似的抗動脈粥樣硬化作用。本項目擬在前期工作的基礎上，以Nur77/RXRa蛋白表達、定位與巨噬細胞自噬受損的關係為主線，深入研究Nur77/RXRa通過激活Bax，增加溶酶體膜通透性和引起溶酶體功能紊亂，導致自噬降解過程受阻，參與易損斑塊形成的分子機制，揭示Nur77/RXRa作為調控斑塊穩定性藥物靶點的分子機理，探討RXRa特異性配體全身及局部給藥對易損斑塊的治療作用，以期拓展穩定斑塊、預防急性心臟事件的新思路。
結題摘要
斑塊破裂是急性心梗和心源性猝死的主要原因之一。以往研究發現，在動脈粥樣硬化進展的過程中，特別是晚期斑塊，自噬明顯受損。我們利用本課題組自行研製的易損斑塊小鼠動物模型(Arterioscleosis Thrombosis and Vascular Biology. 2012 ;32:2372-2379)，發現舒林酸衍生物K80003能夠明顯減少小鼠頸動脈易損斑塊形成，伴隨斑塊內出血和破裂比例顯著下降。免疫螢光染色證實，K-80003能夠顯著抑制斑塊內包括MMP-8, MMP-13, IL-6, TNFα和MCP-1等炎症因子的表達，伴隨血漿中TNFα和MCP-1的濃度也顯著下調，進一步的研究表明K-80003能顯著抑制ApoE-/-小鼠炎症反應，且不依賴於對COX2活性的調節，免疫螢光染色的結果也表明K-80003處理組小鼠巨噬細胞p62的表達明顯降低，離體細胞研究發現，K-80003能夠非常有效的抑制氧化脂質誘導的p62蛋白表達，提示K-80003通過自噬降低p62表達，抑制巨噬細胞炎症反應。進一步研究證實，K-80003不影響LC3-II的表達，說明K-80003對自噬小體的形成沒有影響，但K-80003能顯著降低7-kc誘導的LC3-II的表達，同時這一過程能夠被溶酶體的抑制劑CQ和BafA1所逆轉，K-80003也能夠減少7-KC誘導的GFP-LC3陽性的自噬小體的數量，表明K-80003能夠促進自噬小體的降解。此外，K-80003促進巨噬細胞自噬流依賴核受體RXRa的表達，細胞漿的RXR能夠導致自噬流受阻，K-80003能夠通過抑制RXR的細胞漿轉位促進自噬流。綜上所述，氧化脂質誘導核受體RXRa核移位，巨噬細胞自噬受損，炎症激活。舒林酸衍生物K80003能夠減輕自噬受損，抗炎，減少易損斑塊形成。
