Nur77在介導HBx和TNFa協同促進肝癌中的新型作用機制

《Nur77在介導HBx和TNFa協同促進肝癌中的新型作用機制》是依託廈門大學，由曾錦章擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Nur77在介導HBx和TNFa協同促進肝癌中的新型作用機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：曾錦章
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

Nur77是一種孤兒核受體，它能夠對細胞應激作出快速應答反應，在許多腫瘤中高表達。肝癌中HBx是一種關鍵的致癌蛋白，腫瘤中大量的TNFa是維持腫瘤微環境炎症反應和腫瘤細胞惡性進展的關鍵調控者，二者在肝癌的發生髮展中具有顯著的協同作用，但其調控機制仍不清楚。我們前期發現，HBx可以與Nur77直接相互作用，HBx誘導GSK-3b活性可調控二者的相互作用。本項目將在此基礎上，重點研究Nur77在HBx和TNFa系統中的生存機制和信號轉導，並利用Nur77調控化合物，研究其生存與死亡的轉換機制，闡述HBx、TNFa和Nur77在肝癌中的互動作用和信號轉導，以揭示肝癌新的發病機制，鑑定新藥物靶標，並為發展新的肝癌防治方法提供理論依據。

結題摘要

Nur77是核受體超家族中的一個孤兒成員，屬於早期基因，具有生存和死亡雙重功能。Nur77表達和調控的異常與腫瘤的發生髮展有關，系統研究Nur77在腫瘤中的作用和藥物靶點價值具有重要的臨床意義。本研究取得以下主要成果：（1）揭示了Nur77是HBx的直接靶蛋白，發現Nur77表達是HBx促癌作用的關鍵介導因子，並鑑定了HBx與Nur77相互作用的結構域；（2）揭示了Nur77在HBx和TNFa協同促癌作用中起關鍵作用，發現TNFa可誘導p65和Nur77相互作用，HBx表達可增強這種相互作用，三者在TNFa的作用下，形成三重複合物，Nur77介導了TNFa和HBx的互動作用；（3）鑑定了Nur77的靶基因Integrin b1、Vimentin和MMP2，並著重闡述了Nur77- Integrin b1在TNFa和HBx協同促癌中的作用機制；（4）臨床樣品分析表明，肝癌的惡性程度與Nur77、HBx、Integrin b1過表達有密切關係；（5）發現了一些能夠靶向Nur77的先導化合物，包括紫草素衍生物SK07、視黃醇衍生物ADA和吲哚類化合物GC-12，在動物水平上研究了ADA的抗癌作用，該化合物對HBx過表達的腫瘤仍有效，由於HBx被認為是抗癌藥物耐藥的重要原因，ADA及其衍生物將可能具有潛在的套用價值。因而，本項目系統闡述了Nur77在HBx和TNFα協同促癌中的作用和新的機制，揭示了Nur77是肝癌中一個有效的藥物靶點。