《孤兒受體TR3/Nur77在細胞自噬中的作用和信號轉導通路》是依託廈門大學，由吳喬擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：孤兒受體TR3/Nur77在細胞自噬中的作用和信號轉導通路
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：吳喬
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
自噬是溶酶體依賴的亞細胞降解途徑，在清除廢物、提供能量以及維持細胞內環境穩定中起重要作用。核孤兒受體TR3/Nur77可作為轉錄因子結合到DNA應答元件激活下游靶基因轉錄；還可在凋亡劑刺激下轉運到線粒體誘導腫瘤細胞凋亡。TR3/Nur77的體內配體尚未發現，這極大限制了對其生理功能的深入研究。我們多年來致力於TR3/Nur77新功能的研究，並發現了首個TR3/Nur77激動劑。最近，我們發現一類化合物能夠誘導TR3/Nur77的線粒體轉運，並通過自噬途徑抑制腫瘤細胞生長。但其誘導自噬的分子機制和生理意義仍有待於研究。為此，本課題擬：1、通過作用機理和信號通路研究，闡明TR3/Nur77誘導細胞自噬的功能作用。2、利用化合物誘導自噬的獨特模型，通過蛋白質組學分析，發現參與自噬調控的新蛋白，開展相關的機制和通路研究。3、分析化合物通過自噬抑制腫瘤生長的構效關係，為臨床治療提供重要的先導化合物。
結題摘要
經過五年的研究，取得以下成果： 一、我們發現核受體TR3與以其為靶點的化合物THPN結合後，能夠誘導黑色素瘤細胞自噬性死亡。這一自噬級聯反應包括:TR3通過與線粒體外膜蛋白Nix相互作用轉運至線粒體，然後通過Tom40/Tom70孔道進入線粒體內膜，與通透性轉運孔複合物ANT1結合導致線粒體膜電位下降。該研究闡明了TR3通過線粒體信號通路參與自噬性細胞死亡誘導的新機制，從而提供了一種治療黑色素瘤的新方法 (Nature Chemical Biology, 2014, IF=15.066)。 二、我們發現核受體TR3介導的自噬可通過抑制Akt 2活性而使其他對THPN不敏感的腫瘤細胞發生自噬性死亡。通過最佳化THPN結構，我們獲得了更為高效的抗腫瘤化合物。該研究闡明了一種更廣泛地誘導自噬性細胞死亡治療癌症的新策略 (Chemistry & Biology (現更名為Cell Chemical Biology), 2015, IF=6.743). 三、我們發現FliI通過阻斷p62對LC3的識別而抑制選擇性自噬的新通路。Akt磷酸化增強FliI功能，而Ulk1磷酸化則阻斷FliI的功能。在自髮乳腺癌的PyVT小鼠中雜合敲除FliI可促進聚集體的選擇性清除，降低活性氧及氧化蛋白水平，最終延緩乳腺癌進程。該工作表明FliI作為一種選擇性自噬中的檢控點蛋白在FliI與p62-募集底物互作中發揮作用(已投稿Cancer Research, 正在評審)。 四、我們發現一種新的誘導黑色素瘤焦亡而非自噬性死亡的新通路。在FeSO4/CCCP處理下，我們觀察到線粒體聚集、細胞色素C釋放以及Caspase-9/Caspase-3激活。活化的Caspase-3進一步剪下GSDME，導致LDH釋放。這一發現意義重大，為治療黑色素瘤提出了新的思路和策略(文章正在撰寫)。 五、我們發現Nur77(即TR3)敲除使小鼠能量消耗降低和血脂升高，引起肥胖。在下丘腦中，Nur77通過招募p300和解離HDAC1促進STAT3乙醯化，提高STAT3轉錄活性來調節下游基因表達。該研究為Nur77作為正調控因子參與leptin驅動的抵抗肥胖從而調控代謝開闢了新的思路 (Diabetes, 2013, IF=8.684)。 我們還獲批中國發明專利一件。與其他前期成果一起申請一項省自然科學獎，正在評審。
