2008年9月18日，李知恩因在Mnet音樂節目《M! Countdown》中演唱歌曲《迷兒》而正式出道；9月24日，發行首張迷你專輯《Lost And Found》，共收錄了6首歌曲，專輯以她15歲的少女身份為主要特色。2009年4月16日，李知恩發行首張正規專輯《Growing Up》，主打歌《boo》公開三周即成為了SBS音樂節目《人氣歌謠》的一位候選，並在其他多檔音樂節目和線上音源排行榜也都取得了不錯的成績。11月12日，發行第二張迷你專輯《IU...Im》其中收錄了5首歌曲及2首伴奏，主打歌為描寫初戀心情的《棉花糖》。
2012年1月19日，李知恩獲得第21屆首爾歌謠大賞本賞和最佳專輯獎。1月24日，在澀谷舉行日本出道SHOWCASE，獲得日本媒體的關注。其出道單曲《Good Day》是《好日子》的日文版，在SHOWCASE上表演後獲得了日本媒體的廣泛好評。3月21日，首張日文單曲《Good Day》獲得了日本Oricon排行榜周榜第六名的成績。5月11日，發行第七張迷你專輯《二十歲的春天》，並憑藉歌曲《桃子》及《Every End of the Day》多次奪得各大音源網站實時排行榜前三名。6月，以首爾為起點，在釜山、大邱等韓國六座城市舉行巡迴演唱會。7月18日，發行第二張日文單曲《You & I》。12月29日，開始擔任《SBS歌謠大戰》的主持人。
2013年2月，李知恩入選韓國福布斯名人榜第八位。3月9日，搭檔曹政奭主演的周末劇《最佳李順心》播出，她在劇中飾演了純真善良的小女兒李順心，並憑藉該劇獲得了KBS演技大賞新人女演員獎。3月20日，推出個人首張日語原創迷你專輯《Can You Hear Me?》。7月28日，不再擔任《人氣歌謠》的主持人，結束了2年4個月的主持工作，由方敏雅接任。10月8日，發行第三張正規專輯《Modern Times》，全輯13首歌曲均占據韓國音源榜第1至13名，並在iChart的周榜達成“Perfect All-kill”的成就，主打歌《紅舞鞋》於回歸的第二周便取得了所有音樂節目的一位。李知恩自此褪去了此前所展現的少女形象，以神秘成熟形象登場的她得到了冬粉們的熱烈回應。
2013年11月20日，李知恩與張根碩合作主演的浪漫愛情劇《漂亮男人》播出，在劇中飾演有著獨特時尚感覺的“普通女人”金普通。12月20日，推出正規三輯的改版專輯《Modern Times - Epilogue》，該專輯額外收錄了《星期五見面》及《Pastel Crayons》兩首歌曲，其中的自創曲《星期五見面》取得了iChart的所有日榜一位，達成“Perfect All-kill”，並在美國billboard KPOP排行榜連續兩周蟬聯一位。
2014年3月21日，李知恩在上海舉辦了首場Live Show，正式進軍中國。3月23日，在香港九展舉行SHOWCASE。5月16日，發行翻唱專輯《花書籤》，其中主打歌《我以前的故事》占據Melon、Mnet Music、Soribada等韓國十大音樂網站排行榜榜首。隨後，在首爾西江大學舉辦8場“One More Step... Just That Much”小型演唱會；10月2日，發行單曲《昭格洞》，該曲在當日零點發行後僅4個小時就占據了NAVER、Daum等韓國9大網路音樂排行榜榜首。12月，獲得第16屆Mnet亞洲音樂大獎最佳女歌手獎。
2015年3月，李知恩與金秀賢、車太鉉、孔曉振合作主演職場劇《製作人》，在劇中飾演出道10年的top女歌手趙仁英（Cindy）。3月21日，為SBS真人秀節目《拜託爸爸》錄製主題曲。5月18日，發行單曲《心》，該曲音源公開後登上了韓國各大線上音源榜的實時及日榜第一位，並在iChart取得一位。8月13日，參加兩年一度的《無限挑戰》嶺東高速公路歌謠祭，並與朴明秀合作演出；8月24日，與朴明秀合作發行單曲《leon》，該曲在iChart周榜達成了“Perfect All-kill”；10月21日，在香港舉行“2015 I&U in HongKong”個人演唱會，現場翻唱了粵語歌曲《喜帖街》，獲得了冬粉和香港業內人士的肯定。10月23日，發行第四張迷你專輯《CHAT-SHIRE》，她本人參與了部分專輯收錄曲的詞曲創作，主打歌《二十三》在韓國八大音源網站達成“Perfect All-kill”，成為了她第7首得到該稱號的歌曲，而《新鞋》、《眼鏡》等專輯收錄曲也躋身音源榜前列。10月29日，獲得韓國大眾文化藝術獎國務總理表彰獎。11月8日，在上海舉辦“2015 I&U in Shanghai”首場中國Showcase，並翻唱了中文歌曲《YOUNG》。12月20日，在北京Showcase上翻唱了民謠歌曲《斑馬，斑馬》，李知恩為了練好這首歌將原唱聽了一千多遍，獲得了中國冬粉的認可。
李知恩在北京演唱會現場
2016年1月10日，李知恩在中國台灣舉行冬粉見面會, 並首度嘗試用閩南語翻唱了莫文蔚的作品《愛情》。2月3日，登上湖南衛視小年夜春晚，演唱個人曲《好日子》、《Marry you》。；、7月9日，以廣州為起點，陸續在長沙、南京、重慶、武漢、深圳和成都等7箇中國城市舉辦“IU GOODDAY IN CHINA 2016”巡演。8月29日，與李準基、姜河那等人共同主演的古裝愛情劇《步步驚心：麗》播出，在劇中飾演從21世紀穿越到高麗時代的堅韌女子解樹。12月3日開始，在韓國首爾舉辦一連兩場的“24 STEPS:ONE TWO THREE FOUR”演唱會，並與歌迷們首度分享過去幾年的內心世界。12月16日，在中國香港舉辦“IU CONCERT 24 STEPS IN HONG KONG”演唱會，並演唱了《喜帖街》、《喜歡你》兩首粵語歌曲。
2020年2月15日，李知恩為玄彬、孫藝珍等人主演的愛情劇《愛的迫降》演唱插曲《I Give You My Heart》；5月6日，發行與閔玧其合作的單曲《Eight》並參與了歌曲的詞曲創作。2021年1月27日，李知恩推出單曲《Celebrity》，歌曲在Melon、Genie等主要音源網站實時排行榜位居榜首，該曲還位列Melon年度排行榜第一。隨後，發行第五張正規專輯《LILAC》，其中收錄了包括同名主打曲在內的10首歌曲，主打曲獲得了Melon排行榜第一名的成績，而專輯中其餘歌曲也基本進入排行榜前十名；此外，她本人不僅參與了專輯的製作，還為專輯中所有歌曲作詞。3月31日，與延宇振合作主演的短片《無處尋覓》上映。
2022年1月8日，韓國第36屆金唱片獎獲獎名單揭曉，李知恩憑藉歌曲《Celebrity》獲得“Digital音源部門本賞”和“Digital音源部門大賞”；憑藉專輯《LILAC》獲得“專輯部門本賞”。3月1日，憑藉歌曲《lilac》獲得第19屆韓國大眾音樂獎最佳流行唱片獎，同時也因為參與樂童音樂家專輯《NEXT EPISODE》中歌曲《NAKKA》的配唱而與其共同獲得最佳流行歌曲獎。6月8日，搭檔宋康昊、姜棟元、裴斗娜等人主演的電影《掮客》在韓國上映，該片講述了一群沒有能力撫養孩子的人發生的故事；10月24日，憑藉電影《掮客》獲得第42屆韓國影評獎最佳女新人獎。9月17日至18日，舉行“The Golden Hour : 橙色太陽下”演唱會。
《掮客》飾演素英
2023年4月26日，李知恩攜手朴敘俊共同主演的運動題材喜劇片《夢想》上映，她在片中飾演飾演拍攝足球隊紀錄片、夢想成為電視台PD的李素敏。9月，紀念其出道15周年的電影《The Golden Hour》上映，該片收錄了其在首爾奧林匹克主競技場舉行的演唱會實況，銷售額銷售額達到18億751萬韓元。9月23日和24日，在首爾市松坡區奧林匹克公園體操館（KSPO巨蛋）舉行名為“I+UN1VER5E”的演唱會暨冬粉見面會，紀念其出道15周年。
