《情感和記憶調控的抑制性神經環路機制》是依託上海交通大學，由徐天樂擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：情感和記憶調控的抑制性神經環路機制
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：徐天樂
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腦疾病多以神經環路異常以及情感和記憶障礙為特徵。抑制性神經環路因其對腦發育、腦認知以及情感和記憶相關腦疾病發揮極其重要的作用而成為當前神經科學最活躍的焦點方向之一。本項目運用電生理學、生化與分子生物學、轉基因、疾病動物模型和行為學等多學科綜合手段，在申請人等前期研究發現γ-氨基丁酸過高小鼠疑似精神分裂症情感和記憶障礙表型的基礎上，圍繞抑制性神經環路這一核心科學問題，研究情感和記憶及其相關疾病的細胞與分子機制。預期研究結果可為理解情感和記憶的生物學基礎提供新思路, 是理解大腦認知功能神經機制的關鍵。這些研究也是指導開展臨床神經科學研究和轉化醫學研究的前提和基礎，可望為提高認知障礙相關神經精神疾病的診斷治療水平、促進患者功能康復和減少神經精神藥物對情感和記憶的副作用等提供科學支撐和藥理依據，符合我國社會發展和人口健康的戰略性需求。
結題摘要
本項目致力於抑制性神經環路與情感和記憶及其相關疾病的關係研究，圍繞抑制性神經環路異常引起的情感記憶缺陷動物模型、抑制性遞質受體功能與調控的分子細胞生物學機制以及抑制性受體新配體的發現與新功能研究等科學問題，採用經典和條件性基因敲除、急性病毒載體基因干預、腦區定點注射和行為學分析等在體操作手段，並結合電生理學、生物化學和分子細胞生物學等離體操作手段，開展系統深入的縱深研究，取得了階段性重要進展。圍繞抑制性神經環路異常引起的情感和記憶障礙動物模型的鑑定及機制研究，本項目研究發現，GABA轉運體主要亞型GAT1的基因敲除小鼠表現出高運動性、對精神性藥物敏感性提高、異常社會行為、降低的前脈衝抑制和潛伏抑制等注意功能以及工作記憶的降低等陽性、陰性和認知症狀等精神分裂症類似的行為學表型；機制分析表明，GAT1基因缺陷小鼠前額葉皮層緊張性抑制增高、紋狀體興奮性突觸發育異常等分別介導了上述行為症狀。圍繞抑制性神經遞質受體修飾與功能調控的分子與細胞機制研究，本項目研究發現了興奮-抑制性受體穩態平衡調控的新機制，海藻酸型谷氨酸受體激活後導致甘氨酸受體發生一種鈣離子和PKC依賴的內吞過程，而且該過程受PKC蛋白 SUMO化水平的調節，這種新型膜受體轉運的調節方式可能構成情感和記憶行為調控的新靶點。圍繞抑制性神經遞質受體的新配體發現及其功能研究，本項目先後發現了天然化合物細辛醚、莪術醇、甲基丁香酚是GABA(A)受體的新型協同配體，小分子2-胍基-4-甲基喹唑啉是GABA(A)受體的新型抑制性配體，莪術醇是甘氨酸受體的新型抑制性配體。本項目還拓展了病理性記憶調控的突觸可塑性與離子通道機制研究，也取得了不錯的進展。本項目在Nature Communications，eLife，Cell Reports，Cell Death & Differentiation，The Journal of Neuroscience等國際知名雜誌上發表SCI論文21篇；培養博士後4人、博士研究生畢業10人，碩士研究生畢業2人，並以聯合培養的方式為國內兄弟單位培養研究生畢業3人；培養項目成員及中青年教師獲各類資助獎勵10項目；參與組織國內外學術交流會議6場，接待學術來訪交流18場，項目成員參與國內外學術會議20場，圓滿完成預期目標。
