大腦皮質抑制性神經環路的發育及其基因調控

《大腦皮質抑制性神經環路的發育及其基因調控》是依託復旦大學，由楊振綱擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：大腦皮質抑制性神經環路的發育及其基因調控
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：楊振綱

項目摘要

神經系統功能的正常發揮依賴大腦皮質興奮和抑制的動態平衡。雖然抑制性中間神經元只占皮質神經元總數的20%，但它們與投射神經元所形成的神經環路對維持這一動態平衡起著不可或缺的作用，這也是情感和記憶等高級神經活動的結構基礎。近年來發現許多精神神經疾病，如癲癇、自閉症、雙向情感障礙及精神分裂症等，與中間神經元發生髮育的異常密切相關。腦內中間神經元的起源在嚙齒類尚未完全明了，在靈長類則更加知之甚少。本項目擬著重解決以下問題：1. 探討小鼠大腦皮質中間神經元是否也來自LGE；2. 闡明轉錄因子Sp8和Coup-TFII對皮質中間神經元發育的調控作用；3. 闡明靈長類皮質中間神經元的起源部位；4. 闡明正常靈長類皮質中間神經元的分類分布規律；5. 觀察小兒自閉症腦內中間神經元可能的異常狀況。這些問題的解決將有助於闡明相關神經精神疾病的物質基礎，也將為發現新的預防、診斷和治療手段提供科學依據和新的思路。

結題摘要

中間神經元在大腦皮質的發育和功能中起到至關重要的作用。嚙齒類動物幾乎所有的大腦皮質中間神經元起源於皮質下基底神經節隆起，然而對於人類和非人靈長類大腦皮質中間神經元的起源卻知之甚少。本課題選用獼猴和人胚胎腦組織為研究對象，藉助轉錄因子的表達模式，結合免疫組化學染色、分子生物學等實驗技術研究了靈長類大腦皮質中間神經元的起源，並進一步闡明其分布規律。我們發現在發育過程中獼猴和人前腦內的多個關鍵轉錄因子的表達模式與其在嚙齒類動物中的表達模式高度相似，其基底神經節可以分為內側基底神經節隆起、外側基底神經節隆起和尾側基底神經節隆起，由基底神經節隆起所產生的中間神經元經切線遷移的方式向大腦皮質遷移。基於大腦皮質中間神經元持續不斷的表達轉錄因子Sox6、CoupTF II和Sp8，並結合細胞遷移和命運分析等方法，發現絕大多數靈長類大腦皮質GABA能中間神經元起源於前腦腹側的基底神經節隆起。這一研究結果揭示了哺乳動物（嚙齒類、非人靈長類以及人類）大腦皮層中間神經元發育過程中的基本規律：大腦皮質的中間神經元均起源於胚胎基底神經節，這是動物在漫長的進化過程中遵循的一個非常保守而重要的規律。在課題進展過程中我們還研究了靈長類紋狀體中間神經元的起源，Coup-TFs對嗅球中間神經的調控，轉錄因子Sp8在脊髓神經元發育過程中的作用，以及胚胎小鼠背側大腦皮質神經幹細胞的可塑性。這一研究將為利用和改變自體神經幹細胞治療神經系統疾病（如精神分裂症、自閉症、智力低下、兒童多動症、帕金森疾病、阿爾海默茲並和腦損傷等）提供實驗依據。