早年應激影響小鼠前額葉發育與功能的分子機制

《早年應激影響小鼠前額葉發育與功能的分子機制》是依託浙江大學，由王曉東擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：早年應激影響小鼠前額葉發育與功能的分子機制
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：王曉東
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

個體在出生後早期，大腦皮層迅速發育，神經環路逐漸精細。在這一發育關鍵期，大腦皮層對不良環境因素如早年應激極為敏感。早年應激對大腦皮層尤其是前額葉的發育與相關認知功能具有顯著而持久的負面影響，然而其分子機制尚未闡明。本研究選用限制性築窩材料與墊料模型，通過形態學、行為學、分子生物學與藥理學等多種手段，觀察早年應激對小鼠內側前額葉神經元遷移以及樹突和樹突棘發育的作用，評估早年應激對成年小鼠前額葉依賴性空間工作記憶與時間序列記憶的影響，並研究兩大主要應激系統（糖皮質激素及其受體系統、促腎上腺素皮質激素釋放激素及其1型受體系統）的調控作用。此外，檢測早年應激之後神經發育相關分子如Emx2、Pax6和Fgf8等在內側前額葉表達的改變，進一步探討早年應激損害前額葉發育、結構與功能的分子機制。本研究預期揭示早年應激影響前額葉發育與功能的特點，並且有望發現介導早年應激負面作用的應激因子和神經發育相關分子。

結題摘要

個體在出生後早期，大腦皮層迅速發育，神經環路逐漸精細。在這一發育關鍵期，大腦皮層對不良環境因素如早年應激極為敏感。早年應激對大腦皮層尤其是前額葉的發育與相關認知功能具有顯著而持久的負面影響，然而其分子機制尚未闡明。本研究選用限制性築窩材料與墊料模型，通過形態學、行為學、分子生物學與藥理學等多種手段，觀察早年應激對小鼠內側前額葉神經元遷移以及樹突和樹突棘發育的作用，評估早年應激對成年小鼠前額葉依賴性空間工作記憶與時間序列記憶的影響，並研究兩大主要應激系統（糖皮質激素及其受體系統、促腎上腺素皮質激素釋放激素及其1 型受體系統）的調控作用。我們發現早年應激可以持久損害小鼠前額葉和海馬錐體神經元的發育軌跡，表現出應激動物樹突生長受阻、突觸形成障礙、突觸細胞黏附分子nectin-1和nectin-3表達下調，動物的學習記憶出現明顯損害。在應激期間給予促腎上腺皮質激素釋放激素1型受體（CRHR1）拮抗劑安他拉明，可以阻斷早年應激對前額葉與海馬神經元結構、突觸蛋白表達以及學習記憶的損害作用。與此相比，糖皮質激素受體拮抗劑米非司酮不具有此作用。這些結果提示CRHR1是介導早年應激損害小鼠前額葉結構與功能的核心因子，並為早年應激相關精神疾病的藥物靶點研發提供了實驗證據。