早年心理應激對大鼠抑鬱樣行為及突觸可塑性的影響

《早年心理應激對大鼠抑鬱樣行為及突觸可塑性的影響》是依託北京大學，由司天梅擔任負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：早年心理應激對大鼠抑鬱樣行為及突觸可塑性的影響
• 項目負責人：司天梅
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：面上項目

項目摘要

抑鬱症是一種易感基因與有害負面環境互動作用導致的精神疾病。大量臨床研究和基礎研究提示早年應激經歷是導致個體日後罹患抑鬱症的一個重要的風險因素。突觸可塑性的異常可能是應激引起抑鬱症一個重要機制，而抗抑鬱治療在一定程度上可通過調節突觸可塑性來發揮作用。本研究將採用限制築窩材料（limited nesting and bedding material）模型，改變母鼠的撫育行為，對新生期大鼠造成心理應激，評估早年應激後大鼠在青春期、成年期、老年期的抑鬱樣行為表現，觀察大腦相關的病理改變：在突觸可塑性中起重要作用的神經環路標記物、神經營養因子及突觸黏附分子在海馬、杏仁核等與抑鬱症發病密切相關的腦區的表達，並研究新型抗抑鬱藥對這些病理改變的效果。本研究有望篩選出與早年應激關聯的突觸相關分子，並驗證其在抑鬱症發病和藥物治療中的作用。有助於探討抑鬱症發病的分子機制，為開發抗抑鬱藥提供新的靶點。

結題摘要

抑鬱症是一種由易感基因與負面環境互動作用所致的精神疾病。大量臨床研究和基礎研究提示早年應激經歷是導致個體日後罹患抑鬱症的一個重要風險因素。近年來，早年應激不良影響的CRH-CRHR1異常假說得到多方面研究的支持。然而，早年應激負面作用的分子神經生物學機制尚不明確。本研究採用限制築窩材料模型，改變的母鼠撫育行為，對新生期小鼠造成心理應激，評估早年應激經歷小鼠在不同發育階段應激相關腦區的突觸可塑性相關分子、神經元形態學與小鼠的行為學改變，並通過藥理學手段研究拮抗CRH-CRHR1信號系統上述改變的逆轉效應。結果發現，早年應激破壞了成年小鼠的空間工作記憶和時間序列記憶能力；下調了新生期與成年期小鼠突觸相關蛋白（synaptophysin和PSD-95）、突觸黏附分子（nectin-1和nectin-3）及NMDA受體系統（NR1和NR2A）等突觸可塑性相關蛋白的表達；干擾了不同生命階段小鼠海馬CA3區和前額葉扣帶回（ACd區）椎體神經元樹突及樹突棘的正常發育。且上述改變可以被CRHR1拮抗劑安他拉明逆轉， GR拮抗劑RU486無此作用。上述實驗結果初步闡明了CRH-CRHR1系統在早年應激引起小鼠海馬及前額葉結構和功能改變中的參與作用，為抑鬱症等應激相關精神疾病的治療提供了新的思路。