興奮抑制平衡對神經環路可塑性及行為學的研究

《興奮抑制平衡對神經環路可塑性及行為學的研究》是依託杭州師範大學，由沈萬華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：興奮抑制平衡對神經環路可塑性及行為學的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：沈萬華
• 依託單位：杭州師範大學

項目摘要

興奮抑制平衡對中樞神經系統的信息處理和行為表現起著重要的調控作用。我們的前期研究中發現，短肽（ICL）部分阻斷GABAA受體的突觸輸入後，影響了爪蟾視頂蓋神經元樹突發育、動作電位發放、時間精度、時空感受野和視覺逃避指數。但是，興奮抑制平衡調控的下游靶分子卻不是很清楚。我們的初步研究結果發現，爪蟾的行為可塑性伴隨視頂蓋新合成蛋白的變化。我們推測，興奮抑制平衡的改變可能調節新合成蛋白的產生。本項目擬採用細胞生物學、電生理學和蛋白組等技術，通過改變興奮或抑制水平，從分子、環路和行為三個層次，篩選行為可塑性依賴的新合成蛋白，並研究其表達變化對神經元功能和行為可塑性的影響。本課題將重點研究鈣調蛋白激酶（CaMKII）和細胞質聚腺苷酸化元件結合蛋白（CPEB1）在視覺中樞信息處理和可塑性調節中的機制，為精神分裂症和自閉症等與興奮抑制平衡相關的疾病機制研究提供新的思路。

結題摘要

大腦神經環路要完成正常的生長發育和功能，必需要在一個穩定的內環境下進行。興奮抑制平衡對中樞神經系統的信息處理起著重要的調控作用，一些神經系統疾病，如精神分裂症和自閉症，具有相同的興奮抑制平衡失調現象，但是哪些分子信號通路參與了視覺中樞的信息處理、可塑性調節以及行為的影響並不十分清楚。 本項目使用非洲爪蟾作為模式動物，自行設計並搭建了爪蟾行為學測定裝置，最佳化了視覺刺激條件，證明了爪蟾的視覺逃避行為具有可塑性。使用對二甲苯驗證了行為學測試參數和科學統計方法，完善和擴展了行為學研究的動物模型。通過改變視頂蓋大腦經驗依賴的可塑性變化，利用點擊化學（Click-IT chemistry）和質譜測序聯用技術，篩選出了一批參與經驗依賴的新合成蛋白組份，利用蛋白電泳技術證實了幾種新合成蛋白是受經驗依賴調控的，包括組蛋白去乙化酶（HDAC3）和β-鏈蛋白(β-catenin)等。研究了這些新合成蛋白成份在神經環路構建和行為可塑性過程中的作用及機制。我們重點研究了組蛋白去乙化酶家族成員：組蛋白去乙化酶1和3（HDAC1和HDAC3）在興奮抑制平衡對爪蟾視頂蓋神經環路可塑性調節和行為可塑性變化過程中的機制。揭示了興奮抑制平衡參與了爪蟾的行為可塑性變化調控，闡明了HDAC1和HDAC3參與了視覺經驗依賴的神經前體細胞：放射狀膠質細胞（Radial glial cells, RGs）的增殖調控。揭示了HDAC1對興奮性和抑制性突觸傳遞的調節，對神經元結構可塑性和行為可塑性調控的作用和分子機制。迄今為止，本項目在國內外期刊發表8篇論文，其中包括SCI收錄5篇，國核心心期刊3篇；國際和國內學術會議12人次。 本項目使用的點擊化學和質譜聯用技術，為篩選在體新合成蛋白提供了新的解決途徑，並很大程度上提高了檢測新合成蛋白的靈敏度，具有潛在的套用價值。對前體細胞增殖的機制研究，有助於人們進一步理解放射狀膠質細胞在神經發育早期的增殖調節機制和對神經環路構建的重要作用，開拓了HDAC1作用的研究深度，為表面遺傳機制研究提供了新的思路。