《Toll樣受體4對海馬神經元發育的影響及機制》是依託浙江大學，由沈逸擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Toll樣受體4對海馬神經元發育的影響及機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：沈逸
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癲癇是中樞神經系統（CNS）常見疾病之一。CNS炎症和免疫反應是癲癇發生和持續發作的一個重要因素。Toll樣受體(TLR)是模式識別受體，在先天免疫應答中起關鍵作用。TLR4是最早發現的TLR亞型，可被細菌脂多糖特異激活。TLR4在神經元和膠質細胞均有表達，但可能具有不同信號途徑。TLR4參與癲癇發病，但具體作用及機制尚待闡明。海馬是癲癇易感區，神經元突觸發育、傳遞及可塑性異常會導致興奮與抑制神經環路失衡，這也是癲癇發病機制之一。激活TLR4可能影響神經元發育、存活及海馬相關學習記憶功能，提示TLR4可通過影響神經元發育和突觸可塑性而介入癲癇發病。本項目將採用形態學、分子細胞生物學、電生理和行為學及基因敲除小鼠研究TLR4對海馬神經元發育、突觸可塑性及癲癇發作的影響及其機制，旨在揭示TLR4介導的免疫反應參與癲癇發病的神經生物學機制，也是將來進一步研究新型癲癇動物模型及癲癇療法的重要前提。
結題摘要
早期發育階段癲癇發作的高發性表明發作與癲癇的發生可能與大腦發育密切相關。發育過程中很多危險因素，如免疫刺激，可以影響大腦的發育，提示免疫激活可能是導致大腦發育異常繼而引發癲癇的一個關鍵因素。星形膠質細胞參與調節神經元及其環路的發育過程，其異常發育和功能可誘發包括癲癇在內的許多神經系統發育障礙疾病。此外，模式識別受體Toll樣受體4（TLR4）在星形膠質細胞中表達，而TLR4激活與癲癇的發生密切相關。但是在發育過程中星形膠質細胞TLR4激活是否通過調控神經元與突觸的發育而造成癲癇發作的易感性這一過程及其機制尚不清楚。在此項研究中，我們發現TLR4配體脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通過激活星形膠質細胞免疫反應，促進發育關鍵期（出生後第2周）幼年小鼠海馬神經元興奮性突觸的發生，從而增加小鼠的癲癇發作易感性。星形膠質細胞TLR4激活通過髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）-依賴性途徑上調星形膠質細胞ERK1/2以及phospho-ERK1/2的水平。組成性上調星形膠質細胞ERK1/2的表達可以在不激活TLR4的情況下促進海馬神經元上興奮性突觸的發生。特異性敲除星形膠質細胞MyD88或者抑制星形膠質細胞ERK1/2則可以挽救LPS引起的海馬神經元興奮性突觸發育異常，並使小鼠的癲癇發作易感性恢復正常。綜上所述，我們的研究發現（1）發育關鍵期激活星形膠質細胞可以增加小鼠的癲癇發作易感性；（2）星形膠質細胞TLR4-MyD88-ERK信號通路和海馬神經元興奮性突觸發生相關；（3）激活星形膠質細胞的ERK足以促進海馬神經元興奮性突觸發生；（4）抑制星形膠質細胞TLR4通路可以使免疫刺激造成的癲癇發作易感現象恢復。本研究探明了在出生後發育過程中由星形膠質細胞上TLR4介導的、在外周免疫刺激誘導癲癇發作易感性中發揮重要作用的信號通路。這一信號通路也可能與中樞神經系統直接感染引起的兒童發作與癲癇的發生密切相關。大多數與兒童期發作和癲癇的發生相關的病原體是由MyD88依賴性的TLRs識別，因此，MyD88依賴的ERK1/2激活可以作為諸多免疫激活相關疾病的共同病理機制。
