巴特綜合徵

巴特綜合徵即Bartter綜合徵以低血鉀性鹼中毒，血腎素、醛固酮增高但血壓正常，腎小球旁器增生和肥大為特徵。早期表現為多尿、煩渴、便秘、厭食和嘔吐，多見於5歲以下小兒，已認為是由離子通道基因突變引起的臨床綜合徵。

疾病信息

中文名：巴特綜合徵

英文名：Bartter syndrome

別　名：Bartter-Gietlman綜合徵；Bartter綜合徵；巴特爾綜合徵；異型繼發性醛固酮增多綜合徵；繼發性醛固酮增多綜合徵；腎小球旁器增生綜合徵；腎小球旁細胞增生症；腎小管鹼中毒；先天性低血鉀症；先天性醛固酮增多症；瀰漫性腎小球旁細胞增生症；巴特氏綜合徵；血壓正常性醛固酮增多綜合。

流行病學

1962年Bartter首次報告2例，以後陸續有類似報告本病較少見，迄今報告幾百例，國內已報告幾十例。但更多病例可能被漏診。據瑞典28例回顧性研究，估計發病率為19/100萬世界各地及所有種族均有報告，但黑人發病率偏高，女性稍多於男性明確診斷年齡最早為孕20周最晚至50歲本病常見於兒童，5歲之前出現症狀者占半數以上本病發病有明顯的家族傾向，但罕見垂直遺傳。曾有報導一個家族2個家庭中有4個病人遺傳方式符合常染色體隱性遺傳。

病因

本病原發病因尚無定論。多數學者認為是常染色體隱性遺傳性疾病。曾有一家9個同胞中5個患病和一家連續二代4例患病的報告。可能的原因有鶒：

⒈氯化鈉丟失性腎小管缺陷近端腎小管缺陷、遠端腎小管缺陷、遠端和近端腎小管缺陷、髓襻升支粗段缺陷、為膜缺陷的一部分等。

⒉失鉀性腎小管缺陷。

⒊腎前列腺素產生過多。

⒋血管壁對血管緊張素Ⅱ反應低下。

⒌原發性腎小球旁器增生。

⒍原發性利鈉心房肽增高。

發病機制

有多種假說，還沒有一種理論能圓滿解釋本病的發病機制。

⒈腎小管氯離子與鈉鉀離子的轉運障礙 大多數學者認為本病系由腎小管重吸收Cl-和Na+離子障礙所致。出現重吸收功能缺陷的部位有：

⑴近端腎小管：多無NH4+和HCO3+重吸收障礙。

⑵遠端和近端腎小管均出現功能障礙：Na+、Cl-丟失增多，Na+呈負平衡，造成血容量減少，使腎素、血管緊張素和醛固酮分泌增加同時遠端小管K+-Na+交換增加，排K+增加而導致低鉀血症。

⑶髓襻升支粗段Na+-2Cl-、K+共同轉運功能缺陷：Cl-在此段是主動重吸收，Na+隨之被動重吸收。Cl-的主動重吸收對尿濃縮機制起重要作用。而此段Cl-、Na+重吸收減少使K+重吸收也減少（正常時濾液中K+30%～40%在此段重吸收），致低血鉀。低鉀血症刺激了前列腺素E2的生成，並使血腎素和血管緊張素Ⅱ升高，因前列腺素E2升高后，血管對血管緊張素Ⅱ不敏感，因而血壓正常。有報導本症患者存在腎臟稀釋功能受損，支持這一假說。現代分子生物學技術也揭示Bartter綜合徵是一常染色體隱性遺傳病，由腎小管上皮細胞上的離子轉運蛋白基因突變所引起。已發現嬰兒型Batter綜合徵存鶒在NKCI2基因突變，該基因位於15q12～21，有16個外顯子，編碼1099個胺基酸為Na+-K+-2C1-通道，已發現20多種突變。經典型Bartter綜合徵系由CICNKB基因突變所致，該基因位於1q38，編碼含687個胺基酸的細胞基底側的Cl-通道，現已發現約20種突變類型成人型Bartter綜合徵又稱Bartter-Gietlman綜合徵，系由噻嗪敏感的Na+-K+通道基因（SCI12A3）突變所致，該基因定位於16q913，編碼1021個胺基酸，已發現多達40種突變。此外還有一些病人中發現鉀通道基因（ROWK）突變。因此Batter綜合徵可以認定為由上述幾種離子通道基因突變引起的臨床綜合徵

腎小管

⒉血管對血管緊張素反應低下 Bartter最初認為，血管壁對血管緊張素Ⅱ反應低下為本病原因。由此產生血管張力減低，腎臟灌注減少，刺激腎小球旁器代償性增生肥大，使腎素、血管緊張素和醛固酮分泌增多，排K+增多，產生低血鉀。由於血管對血管緊張素Ⅱ反應低下，故血壓正常，但不能解釋患者為何無鈉瀦留和血容量增多

⒊腎臟前列腺素產生過多1981年Dunn提出腎臟生成前列腺素過多可能是本病的原因，前列腺素通過直接作用或通過促進尿鈉排出，使腎素分泌增加，因而促進血管緊張素Ⅱ生成醛固酮釋放和排K+，前列腺素對醛固酮合成直接有作用，還可使血管張力減低改變血管對血管活性物質包括血管緊張素Ⅱ的反應鶒。雖然前列腺素使尿Na+排出增多可能是由於非特異性血流動力學作用（類似於其他血管擴張藥），但前列腺素E2可使免集合管Na+重吸收以及腎髓升支粗段對C1-重吸收減少，因此引起排K+增多和低鉀血症。但一些學者認為這並不是本病原發性發病機理，因為在部分本病患者中未見前列腺素產生和排出增多，而且大多數患者套用前列腺素合成抑制劑時僅能部分改善症狀，套用非甾體類抗炎藥時即使尿前列腺素E2排出完全正常，失Cl和尿濃縮功能障礙也無逆轉，因而前列腺素增多更可能是繼發鶒的血管緊張素Ⅱ、腎素和加壓藥都可能刺激磷脂酶A使腎臟生成前列腺素增加，低血鉀也可使腎臟合成的前列腺素E2增加，當限水後可轉為正常這提示本病時前列腺素排出增多是由於多尿所致。由於套用吲哚美辛有時能使本症異常表現全部恢復正常，因此，部分病人可能確定存在原發性前列腺素生成過多，在本病的發生髮展發病機制中起重要作用。

臨床表現

本病臨床表現複雜多樣，以低血鉀症狀為主。胎兒期Bartter綜合徵表現為間歇性發作的多尿，致孕22～24周出現羊水過多，需反覆抽羊水，以阻止早產。

兒童型最常見症狀為生長延緩（51%）其次為肌乏力（41%），還有消瘦（3l%）多尿（28%）、抽搐（26%）煩渴（26%）等。成人型最常見症狀為肌乏力（40%），其次為疲勞（21%）、抽搐（26%），較少見症狀有輕癱、感覺異常遺尿、夜間多尿、便秘、噁心、嘔吐甚至腸梗阻，嗜鹽、醋或酸味醃菜直立性低血壓身材矮小、智力障礙痛風高鈣尿症，腎鈣化進行性腎功能衰竭佝僂病鎂缺乏，紅細胞增多症等

腎小管重吸收

值得注意的是，部分病人（10%小兒，成人37%）無症狀，因其他原因就診時被診斷。曾報告2例本病患者有特殊面容，頭大、前額突出、臉呈三角形耳郭突出、大眼睛、口角下垂。

併發症

電解質紊亂並發高尿酸血症、腎鈣化，痛風腎結腎結石和腸梗阻及精神幼稚。兒童型主要併發症為發育障礙、維生素D缺乏缺乏病、智力低下及特殊面容，嚴重者可出現進行性腎功能衰竭等。

診斷

本病診斷要點為：⒈低鉀血症（1.5～2.5mmol/L）。

體液指數表

⒉高尿鉀（>20mmol/L）。

⒊代謝性鹼中毒（血漿HCO3->30mmol/L)

⒋高腎素血症。

⒌高醛固酮血症。

⒍對外源性加壓素不敏感

⒎腎小球旁器增生

⒏低氯血症（尿氯>20mmol/L）。

⒐血壓正常。

臨床上可按圖1所示Bartter綜合徵診斷步驟來逐步確診該病

鑑別診斷

⒈原發性醛固酮增多症可出現低血鉀和高醛固酮血症，但有高血壓和低腎素血症，對血管緊張素反應敏感。⒉假性醛固酮增多症（IAddle綜合徵）也呈低血鉀性代謝性鹼中毒但有高血壓、低腎素血症和低醛酮血症。

圖1

⒊假性Bartter綜合徵由於濫用利尿劑瀉劑或長期腹瀉引起鶒，丟失鉀和氯化物，出現低鉀血症，高腎素血症和高醛固酮血症，但停用上述藥物，症狀好轉。

檢查

實驗室檢查：

大多數病例有顯著低鉀血症，一般在2.5mmol/L以下，最低可至1.5mmol/L。代謝性鹼中毒也為常見表現，血HCO3-增高（28～45mmol/L），血H+值受代謝機制、低血鉀或腎功能不全的影響而增高或正常，還可出現低鈉或低氯血症，嬰幼兒低氯血症和鹼中毒最為嚴重，血氯可低至（62±9）mmol/L。高腎素血症、高醛固酮血症以及對血管緊張素和加壓素不敏感也是本病的實驗室檢查特點。另有報導血尿前列腺素增高，緩激肽和腎血管舒緩素排泄增加，尿為低滲性，pH為鹼性鶒腎濃縮稀釋功能常降低，約30%病人有蛋白尿，部分病人腎功能減退。有些病人還可出現高血鈣低血磷、低血鎂紅細胞內鈉濃度增加和鈉外流減少，偶有高鈣尿症。

腎活體組織檢查可見膜增生性腎小球腎炎、間質性腎炎、腎鈣化等病理學改變。腎小球旁器的增生和肥大是本症主要的病理學異常從這些細胞上可見到腎素合成增加的所有徵象。電鏡檢查可見粗面內質網和高爾基複合體肥大可能為腎素沉著，腎素合成增加。免疫細胞化學已確認緻密斑細胞萎縮、明顯扁平緻密斑結構異常因不能反饋調節而引起腎素分泌異常。腎小球系膜細胞增生，形成了新月體腎小球周圍纖維化，特別是小動脈和微小動脈平滑肌細胞被腎小球旁器細胞所替代，腎小動脈增厚和硬化使進球動脈灌注減少，又可促使腎素分泌增加，而後者又作用於血管平滑肌使血管收縮，腎小管萎縮空泡形成，腎髓質可見間質細胞增生，但補鉀後可迅速消失。

其它輔助檢查：常規做影像學檢查，如X線檢查，B超和心電圖等檢查，必要時做腦電圖和腦CT等檢查。

B超檢查儀

相關檢查：pH（尿） 前列腺素唾液醛固酮尿前列腺素尿醛固酮尿鉀尿鎂抗利尿激素 皮質醇 血漿腎素活性 血管緊張素1 醛固酮 鉀

治療

⒈補鉀長期大劑量口服氯化鉀以糾正低血鉀，劑量>10mmol/(kg·d），年長兒有時高達500mmol/d，但大劑量可致胃部不適和腹瀉，難以耐受

⒉保鉀利尿劑可採用螺內酯（安體舒通）10～15mg/(kg·d）或氨苯蝶啶10mg/(kg·d）。

⒊前列腺素合成酶抑制劑如吲哚美辛（消炎痛）布洛芬、阿司匹林可改善臨床症狀，糾正高腎素血症和高醛固酮血症。吲哚美辛（消炎痛）最為有效，劑量2～5mg/(kg·d）為避免水、鈉瀦留，宜小劑量開始。對吲哚美辛（消炎痛）耐藥的病例，可套用布洛芬（異丁苯丙酸）代替。Dillan報告的10例患者中，6例用吲哚美辛（消炎痛）治療6～24月均顯著改善病情，生長加速，但1例大劑量套用後發生十二指腸潰瘍。

⒋血管緊張素Ⅱ轉移酶抑制劑如卡托普利（巰甲丙脯酸），有一定療效，劑量為0.5～1mg/(kg·d），分3次口服。

⒌普萘洛爾（心得安)β-腎上腺能阻滯藥可以降低腎素的活性但有效性尚未肯定。

⒍氯化鎂用於糾正低鎂血症。

認為，以上藥物聯合套用，如補鉀和保鉀利尿及小劑量吲哚美辛（消炎痛）合用鶒，較單獨套用一種藥物療效更佳。

預後預防

預後：

嬰兒期發病者症狀重，1/3有智力障礙，可因脫水、電解質紊亂及感染而死亡5歲以後發病者，幾乎全部都有生長遲緩，部分患者呈進行性腎功能不全，甚至發展為急性腎功能衰竭。有報導11例死亡病例中，10例年齡在1歲以下，多死於脫水、電解質紊亂或反覆感染，年長及成人多死於慢性腎功能衰竭

預防：

因病因尚無定論，無確切預防措施。確診本病後應積極對症治療，以防止併發症。