基本介紹
- 外文名：hepatolenticular degeneration，HLD
- 別名：肝豆狀核變性
- 就診科室：精神科
- 多發群體：20歲~30歲青年群體
- 常見發病部位：肝、大腦
- 常見病因：丙酮代謝障礙
- 常見症狀：肝硬化、萎縮 椎體外系症狀
- ICD號：F0608
- 類別：腦退行性病變伴發的精神障礙
基本概念,病理學研究,流行病學,病因,發病機制假說,1.膽道排銅障礙假說,2.細胞內異常蛋白質的存在假說,3.溶酶體缺損假說,4.銅藍蛋白合成障礙假說,臨床表現,起病,精神症狀,神經系統症狀和體徵,併發症,檢查,實驗室檢查,輔助檢查,診斷,器質性損害的證據,精神症狀,鑑別診斷,與其他腦變性疾病鑑別,與功能性精神病鑑別,治療,驅銅治療,精神藥物,飲食療法,外科治療,其他信息,預後,疾病預防,其他信息,相關藥品,相關檢查,
基本概念
病理學研究
肝豆狀核變性由於體內丙酮代謝障礙，導致肝、腦等組織病變。臨床特點為錐體外系症狀、肝損害和特徵性角膜色素環，同時多伴有不同程度的精神障礙。發病年齡分布從少年到壯年，約有半數之多的患者在20～30歲。因常伴發精神症狀，易被誤診為原發性精神障礙。其病情不斷進展，大都預後不良。
威爾遜氏病伴發的精神障礙是可治性的，治療開始愈早，預後愈好。因此強調要早期發現，及時確診、治療，爭取較好的預後，治療原則為減少銅的攝入，增加銅的排出。
威爾遜氏病伴發的精神障礙應堅持終身治療，如早期確診，予以驅銅治療，可防止肝臟和神經症狀的發生，如已發生也可得到改善。未經治療的病人多在症狀發生後7～15年內死亡。多由於急性肝功能衰竭、門脈高壓伴食管靜脈曲張破裂出血和進行性腦功能障礙或並發感染而死亡。
流行病學
過去曾認為肝豆狀核變性在我國不多見，可實際並非如此。據不完全統計，國內已報導近600例，其中有相當多的病例伴發不同程度的精神障礙。我國尚未見全國性流行病學調查資料；根據Walshe1986年的報導約為3/10萬，基因頻率為0.53%。本病發生年齡分布從少年到壯年，約有半數之多的患者在20～30歲，加之常伴發精神症狀，因之易誤診為原發性精神障礙。晚發病者較少見。男性多於女性，男女之比約為2.5∶1。
病因
威爾遜氏病伴發的精神障礙為常染色體隱性單基因遺傳疾病，有陽性家族史者約占20%～30%。大多數系同胞一代發病。目前發現其基因至少存在25種突變，定位於染色體13。至於其基因缺陷是結構基因或控制基因尚未確定。有的文獻報導近親婚配者發病率較高，但尚有爭議。
由於肝豆狀核變性伴患者體內缺乏血漿銅藍蛋銅藍蛋白，不能與銅結合，以致大量銅沉積於肝、腦（豆狀核）、角膜和腎臟，導致銅代謝障礙並引起一系列內臟功能和組織上的損害；最常見的部位是腦基底核、小腦、大腦皮質、角膜、肝、腎等處。肝豆狀核變性的病理變化主要在豆狀核，大腦皮質也可受損。病理切片可見殼核和尾狀核神經細胞變性或消失，且為星形細胞代替。若銅在肝內大量沉積，可出現肝大，急性或慢性肝炎和肝硬化、肝萎縮。
發病機制假說
1.膽道排銅障礙假說
經用64Cu或67Cu放射性核素檢查，發現本病患者為肝膽系統排銅減少，從而使銅在肝臟或其他臟器及組織中大量沉積。這是較為引人注目的一個假說。
2.細胞內異常蛋白質的存在假說
持此假說者認為突變基因的產生物是細胞內一種異常的蛋白質，或者由異常的酶導致蛋白質不完全水解形成異常的多肽。這種異常的蛋白質或多肽主要存在肝、腦、腎等組織中，並對銅具有異常強的親和力，從而阻礙了銅藍蛋白的合成，使銅在組織中沉積起來。
3.溶酶體缺損假說
肝細胞溶酶體的缺損，則早期不能將銅集中到溶酶體，以後又不能把銅釋放到膽汁中被排出，導致銅在肝臟或其他組織中大量沉積。
4.銅藍蛋白合成障礙假說
Matsuda（1974）用放射免疫法測得患者血清中有正常原銅藍蛋白含量，提示患者體內銅與原銅藍蛋白合成過程受阻。
威爾遜氏病伴發的精神障礙的病理變化主要發生在豆狀核，大腦皮質也可受損。肉眼觀察大腦的外形是正常的，切面可見紋狀體萎縮並呈棕色，殼核常有空洞形成。病理切片檢查可見殼核和尾狀核神經細胞變性或消失，且被星形細胞代替。有的形成典型的Alzheimer細胞，繼而發生退行性變。特殊染色可發現受損區的毛細血管周圍有銅的沉積。
威爾遜氏病伴發的精神障礙肝硬化初期為脂肪變性，嚴重時有肝細胞壞死。肝硬化晚期肝臟體積縮小，呈小葉性硬化，表面有細小的結節。病理切片可見正常、退化、恢復的肝細胞區呈不規則的交錯分布，並有結締組織及小膽管增生現象。
臨床表現
威爾遜氏病伴發的精神障礙絕大多數為緩慢起病，初期多出現錐體外系症狀，如肢體震顫、擺動、肌張力增高、不自主運動等。以精神障礙首發者約占20%，兒童患者多以精神異常為首發症狀，表現為情緒異常或學習能力下降。
起病
絕大多數患者為緩慢起病；少數為亞急性，病程進展較快；後者多見於兒童或少年患者。首發症狀以錐體外系症狀較常見，以精神障礙為首發症狀者約占20%左右。兒童患者多以精神症狀起病，表現為情緒異常或學習能力下降。
精神症狀
肝豆狀核變性的症狀呈多樣化，早期即有情緒異常或個性特點的變化，在疾病過程中可出現類似情感性精神症狀或精神分裂症樣表現，在疾病晚期則以智慧型減退較為明顯，嚴重者呈現痴呆狀態。
臨床上精神症狀大多在神經症狀出現後1年左右發生，但亦可表現較早。情緒障礙主要以強制性哭笑，情緒不穩、喜怒無常、易激動、欣快、或情感淡漠、興趣降低等常見（歐陽珊，1990）。也可見抑鬱、焦慮症狀。人格及行為障礙表現為遲鈍、幼稚，戲謔、輕率、任性、說謊或偷竊等違紀行為等，但衝動行為亦不少見。邏輯性思維亦可明顯異常，而幻覺、妄想較為少見。隨著病程進展，智慧型障礙日益明顯，後期呈嚴重的痴呆狀態。亦有病人可發生幻聽及被害妄想或呈現類精神分裂症樣表現。到疾病晚期，腦實質嚴重受損，此時患者的日常生活完全不能自理，可出現性本能亢進表現。
神經系統症狀和體徵
威爾遜氏病伴發的精神障礙的三大主要徵象為錐體外系症狀、肝硬化和角膜色素環（Kayser-Fleischer環）。在首發症狀中，錐體外系運動障礙極為明顯，如肢體震顫，手臂大的擺動，肌張力增高或強直，不自主運動，共濟失調等最為常見。其他如構音不清，流涎和吞咽困難等也不少見。
多數病例角膜外緣有棕綠色色素環（Kayser-Fleischer環），實驗室檢查有血清銅氧化氧化酶活力減低。角膜色素環的檢出率高達90%以上，具有重要的診斷價值。此環呈棕色或灰綠色，位於角膜邊緣，在裂隙燈下較易看到。
肝損害以肝大，脾大最常見，晚期出現腹水及肝硬化。
威爾遜氏病伴發的精神障礙為持續進展性疾病，大多預後不良。從出現症狀到死亡約7～15年，多因肝衰竭或並發感染而死亡。
併發症
肝豆狀核變性患者免疫功能部分低下，可繼發各系統感染，並多因肝衰竭或並發感染而死亡。部分患者有假性延髓麻痹的症狀如吞咽困難、飲水返嗆等，特別是長期臥床的病人更容易患墜積性肺炎、尿路感染與褥瘡。有錐體外系症狀的患者，行走困難、易跌倒而出現骨折。肝豆狀核變性患者在肝硬化失代償期有門靜脈高壓合併食管胃底靜脈曲張者，易出現急性上消化道出血，甚至發生出血性休克；少數肝臟的解毒能力下降，易出現肝性腦病、肝腎綜合合征等；亦有患者由於腦部損害而合併癲癇發作。上述種種併發症往往加重病情，嚴重影響了治療效果，使患者住院時間延長，如不及時、準確的處理，部分患者預後較無併發症的患者差。
檢查
實驗室檢查
1.血清銅藍蛋藍蛋白和血清銅降低，尿銅和肝銅含量增高。血清銅氧化氧化酶吸光度檢查有90%的病人低於正常值為肝豆狀核變性的主要生化異常。血清銅藍蛋藍蛋白測定正常人為200～400mg/L（或為0.25～0.49 O.D）；患兒通常低於200mg/L；24h尿銅排出量測定患兒明顯增高，常達100～1000ug/24h； 細胞含銅量測定：正常人約為20ug/g（乾重），患兒可高達200～3000ug/g。
3.血象很低的患者是金屬絡合劑驅銅療法的不利因素，如不及時處理，往往使驅銅治療難以堅持下去。嚴重肝腎功能受損的患者，亦要避免使用對肝腎功能損害的藥物。肝纖維化指標可了解患者肝硬化的嚴重程度，為抗肝纖維化治療提供客觀的觀察指標。
4.腦CT、MRI檢查，可見基底節區低密度改變。
錐體外系症狀、角膜色素環和血清銅氧化氧化酶吸光度降低3項是威爾遜氏病伴發的精神障礙的診斷關鍵依據。
輔助檢查
1.腦電圖檢查約30%～50%異常，多為中輕度，但無特異性。
3.腦CT掃描有30%～40%患者顯示雙側基底節對稱性低密度病灶，大腦皮質和腦幹萎縮也可看到，還有腦室擴大及外側裂增寬等。磁共振顯像（MRI）更為清楚，比腦CT掃描顯示出更廣泛的病灶，不僅腦室擴大，還可見丘腦區及腦幹內異常信號（T1W低信號，T2W高信號）。
腦電圖、肌電圖的異常改變提示腦部和周圍神經、肌肉的受損。療程前後的腦幹誘發電位可用來輔助判斷患者腦部受損嚴重程度和療效情況。B超檢查可了解患者肝臟的影像學分型，脾臟腫大程度，腎臟皮質受損以及有無並發膽石症等情況，對估計預後有一定的幫助。頭顱CT或MRI檢查。除基底節區有特殊病變，可以幫助本病的診斷外，若有大腦皮質萎縮、額顳葉軟化灶形成，患者往往有智力低下，學習成績差，應予相應的腦復活治療。故輔助檢查對判別患者的治療和預後有重要的參考價值。
診斷
錐體外系症狀，角膜色素環和血清銅氧化氧化酶吸光度降低三項是威爾遜氏病伴發的精神障礙診斷的重要依據。此外，肝病史或肝臟病徵，尿銅增高（>50μg）也有診斷意義；而腦CT和MRI檢查可供輔助診斷參考。
器質性損害的證據
（1）腦病變、肝臟病變。
（2）發病年齡和明確的遺傳史。
（3）肌張力增加，震顫，角膜K-F環等。
精神症狀
（1）智慧型損害呈進行性加重。
（2）情緒障礙和人格改變。
鑑別診斷
在鑑別診斷方面，應與Alzheimer病、帕金森病和Huntington病等腦器質性疾病逐一鑑別。由於威爾遜氏病伴發的精神障礙的情緒異常和內驅動力的下降，還應與精神分裂症和情感性障礙進行鑑別。
與其他腦變性疾病鑑別
威爾遜氏病伴發的精神障礙有明顯的角膜色素環、血銅的變化，CT、MRI檢查可見腦基底節改變和明確的肝臟症狀可鑑別。
與功能性精神病鑑別
威爾遜氏病伴發的精神障礙精神症狀以腦器質性損害狀為主，如人格改變、痴呆等；錐體外系症狀，特徵性的K-F環實驗室檢查可明確診斷。
因威爾遜氏病伴發的精神障礙具有3項主要特徵，鑑別上不會有什麼困難。
治療
威爾遜氏病伴發的精神障礙是可治性的，治療開始愈早，預後愈好。因此強調要早期發現，及時確診、治療，爭取較好的預後，治療原則為減少銅的攝入，增加銅的排出。
驅銅治療
儘早套用銅螯形化合物製劑，以促進體內銅排除。
（1）青黴胺：是目前最常用的藥物，應長期服用，20～30mg/（kg·d），分3～4次於飯前半小時口服。用前先作青黴素過敏試驗，副作用可有發熱、皮疹、關節疼痛、白細胞和血小板減少、蛋白尿、視神經炎等。長期治療也可誘發自身免疫性疾病，如免疫複合體腎炎、紅斑狼瘡等。應並服維生素B620mg，3次/d。
（2）曲恩汀（三乙撐四胺）0.2～0.4g，3次/d，對青黴胺有不良反應時可改服本藥，長期套用可致鐵缺乏。
（3）二巰丙醇（BAL）2.5～5mg/kg，肌注，1～2次/d，10天1療程。副作用有發熱、皮疹、噁心、嘔吐、黏膜燒灼感、注射局部硬結等，不宜久用。也可用二巰基丙酸鈉，2.5～5mg/kg，以5%濃度的溶液肌注，1～2次/d，10次1療程，或二巰丁二鈉，每次1～2g（成人），配成5%濃度溶液緩慢靜注，10次1療程。後兩藥作用與BAL相似，驅銅作用較BAL強，副作用較小。以上3種藥物可間歇交替使用。
（4）鋅劑：口服鋅劑可促進腸黏膜細胞分泌金屬硫因，與銅離子結合後減少腸銅吸引。常用者為硫酸鋅，毒性較低，可長期服用。餐前半小時服200mg，3次/d，並可根據血漿鋅濃度不超過30.6μmol/L加以調整，與青黴胺合用時，兩者至少相距2h服用，以防鋅離子在腸道內被青黴胺絡合。
驅銅治療雖對神經系症狀和體徵效果較好，但對肝功能改善不明顯，因而要同時合併保肝藥物。
精神藥物
在驅銅治療的同時，可根據精神症狀選用錐外系副作用較小的抗精神病藥，如甲硫噠嗪、利培酮等，劑量不宜過大，時間不宜過長，顯效即止。
飲食療法
每天食物中含銅量不應大於1mg，不宜進食含銅量高的食物，如豌豆、蠶豆、玉米、香菇或蕈類、魚蝦海鮮、貝類、甲殼類或螺類軟體動物、動物的肝和血、朱古力和堅果等。
外科治療
最近採用肝臟移植術雖有初步希望，但只限於極少數患者，尚在探索階段。
其他信息
（1）保肝治療。多種維生素，能量合劑等。
（2）針對錐體外系症狀，可選用苯海索2mg，3次/d或東莨菪鹼，0.2mg，3次/d，口服。
（3）如有溶血發作時，可用腎上腺皮質激素或血漿替換療法。
預後
威爾遜氏病伴發的精神障礙為持續性進展病程，縱然有少數患者可部分緩解，但最終結局大多預後不良。故威爾遜氏病伴發的精神障礙應堅持終身治療，如早期確診，予以驅銅治療，可防止肝臟和神經症狀的發生，如已發生也可得到改善。未經治療的病人多在症狀發生後7～15年內死亡。多由於急性肝功能衰竭、門脈高壓伴食管靜脈曲張破裂出血和進行性腦功能障礙或並發感染而死亡。
疾病預防
為了控制和減少遺傳性疾病的發生，必須做到從預防為主。儘管關於威爾遜氏病伴發的精神障礙的近親婚配者發病率較高尚有爭議，但也要大力提倡避免近親結婚。實行優生保護法，對這類不一定、一定或很大可能造成後代發生先天性疾病者，均應避免生育。目前我國正在制定優生保護法，禁止近親結婚。“親上加親”會增加一些遺傳病的發生率，我國婚姻法已明確禁止近親結婚。對已確診者除接受上述治療外，應積極治療各種慢性軀體疾病和預防各種傳染病，不斷提高健康水平。同時由於本病家族子女有患同病的危險性，故易早期的遺傳諮詢服務。
另外，大量臨床實踐表明，不少肝豆狀核變性患者在經過正規的驅銅、對症治療後，臨床症狀和體徵明顯改善，但出院後患者自認為症狀已消失，而不服藥或少於規定的劑量服藥，又不注意忌服含銅量高的食物，結果病情加重而再次入院，甚至因此而離開人世。亦有部分患者或其家人迷信某些氣功而單方面停服驅銅藥物，結果使病情加重，甚至葬送了患者的生命，悔之晚矣！患者及其家人對治療的依從性好的往往病情長期緩解，有較好的生活質量，甚至有在學業上、事業上做出優良的成績。
肝豆狀核變性患者較普遍存在著焦慮與抑鬱情緒，由於講話不清，動作笨拙、肝功能受損等症狀，對前途的失望；對造成家庭經濟、人力和物力等方面的負擔而感到內疚，情緒低落，不願配合診治，甚至拒絕治療。個別患者因本病的遺傳性而怨恨父母，脾氣暴躁。這時心理諮詢與治療就顯得十分重要。通過與患者心理異常相適應的心理療法，糾正其心理的偏差或變態心理，提高患者對診療過程的依從性，有利於改善其預後。而社會方面對患者的支持程度亦明顯影響患者的療效。家人、親戚、友人等對患者經濟上、物質上和精神上的支持與鼓勵，往往能增強患者戰勝病魔的信心；對患者生活上關照與護理，往往能增強其治療的效果。學校、單位、醫療保險和行政管理部門，甚至慈善機構，對患者及其家庭的資助，可解決他（她）們的部分困難，減少或去除其後顧之憂，亦有助於患者獲得良好的預後。
