《奧美拉唑的一種精製方法》是常州市第四製藥廠於1996年3月20日申請的專利，該專利的申請號為961162880，公布號為CN1160050，公布日為1997年9月24日，發明人是葛紀龍、嚴益民、屠永銳。
《奧美拉唑的一種精製方法》提供了新的精製方法，即將粗品在水或有機溶劑中與強鹼反應，得到的奧美拉唑鹽溶液經活性炭脫色過濾後，加入有機溶劑或水攪拌並分批加入固體酸式鹽，析出結晶，最終pH為7.0-8.5，過濾，水洗結晶，40℃以下乾燥，得奧美拉唑白色結晶。產品穩定性好、純度高、精製方法簡便，宜於工業化生產。
2005年，《奧美拉唑的一種精製方法》獲得第四屆江蘇省專利項目獎銀獎。
（概述圖為《奧美拉唑的一種精製方法》摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：奧美拉唑的一種精製方法
- 公布號：CN1160050
- 公布日：1997年9月24日
- 申請號：961162880
- 申請日：1996年3月20日
- 申請人：常州市第四製藥廠
- 地址：江蘇省常州市麗華二村南
- 發明人：葛紀龍、嚴益民、屠永銳
- 分類號：C07D401/12、//(C07D401/12,211:44,235:28)
- 代理機構：上海醫藥專利事務所
- 類別：發明專利
- 代理人：王巍
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,附圖說明,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
奧美拉唑即5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亞磺醯-1H-苯並咪唑。是用於治療消化道潰瘍的胃酸質子泵抑制劑，其劑型主要有腸溶型微粒膠囊劑。而製劑的穩定性及產品的純度受奧美拉唑粗品的精製方法影響極大。1996年3月前，奧美拉唑的精製方法如US-4,255,431、US-4,689,333、EP-0,533,264、CN-1,058,211中報導的，主要有以下幾種：1、單一溶劑法：以乙腈作溶劑，30℃以下製成奧美拉唑飽和溶液，然後冷卻至0℃以下結晶製得。該方法收率低，殘留溶劑的毒性大。2、混合溶劑法：將奧美拉唑溶於二氯甲烷或氯仿中，再加入乙醚或乙酸乙酯，析出結晶製得。該方法所用溶劑量大，回收困難。3、酸鹼法：將奧美拉唑溶於二氯甲烷，加氫氧化鈉水溶液保持pH大於12，然後在水相中加入甲酸甲酯析出結晶製得。該方法由於結晶過程需升高溫度，時間又長，會影響產品質量。
發明內容
專利目的
《奧美拉唑的一種精製方法》的目的在於克服上述方法的不足之處，發明一種操作簡便、周期短、收率高、產品穩定性好的精製奧美拉唑的方法。
該專利發明人曾於中國專利申請號95111640中報導了用樹脂法製備高純度奧美拉唑鈉鹽的方法，經過進一步研究改進，提供一種新的奧美拉唑的精製方法。
技術方案
《奧美拉唑的一種精製方法》的方法是將粗品奧美拉唑在3-8倍量，最佳為4-5倍量的水中，與強鹼（1:1克分子配比量）反應0.5-2小時，控制最終pH為10.5-11.5，得到奧美拉唑鹽的溶液，經活性炭脫色過濾後，再加入1-5倍量有機溶劑；或可將粗品奧美拉唑在2-5倍量，最佳為2-3倍量的有機溶劑中，與強鹼（1:1克分子配比量）反應0.5-2小時，得到奧美拉唑鹽的溶液，經活性炭脫色過濾後，再加入3-8倍量的水，然後上述兩種反應液均可分別在0-35℃最佳為18-25℃下攪拌，分批加入固體酸式鹽，固體酸式鹽很快被溶解，在溶液中和鹼反應，生成對應的鹽。由於該對應的鹽在水和有機溶劑的混合物中溶解度較小，因此隨著固體酸式鹽的不斷加入、溶解以及和鹼反應，其生成鹽很快達到飽和並析出。析出的反應生成鹽對奧美拉唑結晶的析出起到異核誘導結晶作用。在反應生成鹽析出後不久，奧美拉唑結晶開始析出。控制固體酸式鹽的加入量，使反應液的最終pH為7.0-8.5。過濾、水洗結晶，40℃以下乾燥，得奧美拉唑白色結晶。
上述方法中的強鹼可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀或其它鹼；有機溶劑可以為C1-3的烷基醇、丙酮、四氫呋喃、二噁烷乙腈或其它能與水混溶的有機溶劑等；酸式鹽可以為磷酸二氫鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、EDTA（乙二胺四乙酸二鈉鹽）或其它的有機二元酸和多元酸的酸式鹽等。
用該發明方法精製的奧美拉唑結晶經旋轉陽極X-射線衍射分析，與用二氯甲烷-乙醚混合溶劑法得到的結晶品型一致（見圖1和圖2）。
附圖說明
圖1是用《奧美拉唑的一種精製方法》方法精製的奧美拉唑結晶的旋轉陽極X-射線衍射分析圖。
圖2是用二氯甲烷-乙醚混合溶劑法精製的奧美拉唑結晶的旋轉陽極X-射線衍射分析圖。
權利要求
1、一種精製奧美拉唑的方法，其特徵在於將粗品奧美拉唑在3-8倍量，最佳為4-5倍量的水中，與強鹼（1:1克分子配比量）反應0.5-2小時，控制最終pH為10.5-11.5，得到奧美拉唑鹽的溶液，經活性炭脫色過濾後，再加入1-5倍量有機溶劑，或可將粗品奧美拉唑在2-5倍量，最佳為2-3倍量有機溶劑中，與強鹼（1:1克分子配比量）反應0.5-2小時，得到奧美拉唑鹽的溶液，經活性炭脫色過濾後，再加入3-8倍量的水，然後上述兩種反應液均可分別在0-35℃最佳為18-25℃下攪拌，分批加入固體酸式鹽，析出結晶，控制反應液最終pH為7.0-8.5為止。過濾，水洗結晶，40℃以下乾燥，得奧美拉唑白色結晶。
2、根據權利要求1所述的精製奧美拉唑的方法，其特徵在於其中所述的強鹼可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
實施方式
用《奧美拉唑的一種精製方法》方法精製的奧美拉唑結晶具有優良的穩定性，可從下面的試驗證實。
1、在40℃和相對濕度75％的條件下，露置一個月後，該發明方法精製的奧美拉唑結晶的質量未受影響，而混合溶劑法精製的奧美拉唑結晶含量下降9％。
2、在20-30℃、透明玻璃瓶包裝、2000-4000勒克斯條件下，考察一周，該發明方法精製的奧美拉唑結晶的質量未受影響，外觀不變，而混合溶劑法制的奧美拉唑結晶在24小時後質量就受影響，外觀變紅棕色。
因而，用該發明方法精製的奧美拉唑產品穩定性好，利於臨床套用，另外該發明方法原料來源方便，價格便宜、無毒性、操作簡單、周期短、精製收率高，宜於工業化生產。
實例1
精製奧美拉唑：在250毫升四口燒瓶中加入粗品奧美拉唑（93.2％）10克，氫氧化鈉水溶液（5％）約22克，攪拌，控制最終pH＝10.5-11.5，再加水40毫升、活性炭2克，攪拌0.5小時，抽濾。在濾液中加入30毫升乙醇，攪拌，分批加入磷酸二氫鈉固體，控制體系最終pH＝7.0-8.5抽濾，去離子水洗固體，至水中無磷酸鹽為止。40℃下乾燥，得奧美拉唑白色結晶8.5克（99.5％）。
實例2
精製奧美拉唑：在250毫升四頸燒瓶中，加入50克含奧美拉唑鈉20％的乙醇溶液（用樹脂法製得），水40克，攪拌，分批加入EDTA，逐漸有固體析出，控制體系最終pH在7.0-8.5，抽濾，去離子水洗固體，直至水中無EDTA為止。40℃下乾燥，得奧美拉唑白色結晶8.6克（99.3％）。
實例3
精製奧美拉唑：在50升搪瓷反應鍋內，加粗品奧美拉唑（93.2％）5公斤，氫氧化鉀水溶液（5％）11公斤，水18公斤，攪拌0.5小時，待奧美拉唑轉變為鉀鹽後，再加活性碳1公斤。攪拌1小時，壓濾。在濾液中加入15公斤乙醇，攪拌，分批加入磷酸二氫鉀固體，逐漸有固體析出，控制最終pH＝7.0-8.5，加畢，在20℃攪拌0.5小時，甩濾，用大量去離子水洗滌固體，直至水中無磷酸鹽為止。40℃下乾燥，得奧美拉唑白色結晶4.2公斤（99.7％）。
榮譽表彰
2005年，《奧美拉唑的一種精製方法》獲得第四屆江蘇省專利項目獎銀獎。
