《一種奧美拉唑鈉半水合物及其製備方法》是天津大學、海南靈康製藥有限公司於2015年4月2日申請的專利，該專利的公布號為CN104788426A，授權公布日為2015年7月22日，發明人是鮑穎、陶靈剛、李龍、郝紅勛、呂軍、侯寶紅。
《一種奧美拉唑鈉半水合物及其製備方法》屬於化學工程醫藥結晶技術領域，其每摩爾奧美拉唑鈉半水物含0.5摩爾水，其X-射線衍射圖譜衍射角2θ為6.26±0.1，11.10±0.1，12.20±0.1，15.58±0.1，16.02±0.1，17.12±0.1，19.08±0.1，21.00±0.1，22.68±0.1，23.48±0.1，24.08±0.1，26.52±0.1和28.08±0.1度處有特徵峰。將原料奧美拉唑鈉水合物加入到有機溶劑中，25～60℃恆溫攪拌2～9小時，過濾乾燥，得到奧美拉唑鈉半水物。該發明的奧美拉唑鈉半水合物純度高、穩定性好、不易聚結、流動性好，具有更廣泛的套用前景。
2017年12月11日，《一種奧美拉唑鈉半水合物及其製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
（概述圖為《一種奧美拉唑鈉半水合物及其製備方法》摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：一種奧美拉唑鈉半水合物及其製備方法
- 申請人：天津大學、海南靈康製藥有限公司
- 申請日：2015年4月2日
- 申請號：2015101540800
- 公布號：CN104788426A
- 公布日：2015年7月22日
- 發明人：鮑穎、陶靈剛、李龍、郝紅勛、呂軍、侯寶紅
- 地址：天津市南開區衛津路92號天津大學
- Int.Cl.：C07D401/12(2006.01)I
- 代理機構：天津市北洋有限責任專利代理事務所
- 代理人：王麗
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,附圖說明,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
奧美拉唑鈉（OmeprazoleSodium）化學名為5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基}-1H-苯並咪唑鈉鹽，分子式C17H18N3NaO3S，相對分子質量367.4，結構式如下：
奧美拉唑鈉是一對活性旋光對映體的消旋混合物，籍由高目標性的作用來降低胃酸的分泌，是胃壁細胞中酸泵的特殊抑制劑。奧美拉唑為脂溶性，可濃集於壁細胞分泌小管周圍，轉變為有活性的次磺醯胺衍生物。與H2受體阻斷劑相比，奧美拉唑鈉療效顯著，治癒率高，復發率低。這表明奧美拉唑鈉的套用廣、市場潛力大。
專利US4738974A報導並製備了含有1到2個水分子的奧美拉唑鈉水合物。該水合物穩定性差，易吸濕，其水含量的增加明顯不便於下游製劑工藝中的定量裝填，因而不便於工業套用。該專利採用奧美拉唑與鹼反應、溶析、冷卻結晶的製備方法，由於溶析過程過飽和度大，沉澱速率快，得到的是奧美拉唑鈉水合物和無定型的混合物，晶型純度低；而且操作過夜，時間長。
專利WO1999000380A1報導了奧美拉唑鈉一水合物（2015年前市售晶型）。該水合物穩定性差，熱分解溫度低，為209.0℃。該專利採用奧美拉唑與鹼反應結晶的製備方法，必須使用兩種混合溶劑，且結晶操作耗時長，要求10～24小時，效率低。
因此，有必要發明一種優勢明顯，包括製備過程簡單、收率高；熱穩定性好、流動性好、不易吸濕的奧美拉唑鈉水合物。
發明內容
專利目的
《一種奧美拉唑鈉半水合物及其製備方法》公開了奧美拉唑鈉的一種新的溶劑化物，更具體的為奧美拉唑鈉半水合物，即每摩爾奧美拉唑鈉半水合物含0.5摩爾水，結構式如（I）所示：
技術方案
卡爾費休法是各種測定物質中水分方法中最為專一、準確的方法之一，已被列為許多物質中水分測定的標準方法，尤其對有機化合物，結果準確可靠。
《一種奧美拉唑鈉半水合物及其製備方法》公開的奧美拉唑鈉半水合物用丙酮洗滌、乾燥後，用卡爾費休法測定水分重量含量在2.28～2.45％之間，與未經丙酮洗滌的水分含量一致。奧美拉唑鈉半水合物理論水含量為2.39％，可確定該發明每個奧美拉唑鈉半水合物含有0.5個結晶水。
該發明所述的奧美拉唑鈉半水合物的粉末X-射線衍射圖譜在衍射角2θ為6.26±0.1，11.10±0.1，12.20±0.1，15.58±0.1，16.02±0.1，17.12±0.1，19.08±0.1，21.00±0.1，22.68±0.1，23.48±0.1，24.08±0.1，26.52±0.1和28.08±0.1度處有特徵衍射峰，如附圖1所示。X-射線粉末衍射測試條件：日本理學RigakuD/max2500X-射線粉末衍射儀，CuKα輻射，光管電壓40千伏，燈絲電流300毫安，連續掃描，步長0.02°，掃描速度8°/分鐘，掃描範圍為2～50°。
文獻多有報導相同物質的不同晶型、相同物質的不同溶劑化物有相同的粉末X-射線衍射譜圖或者有部分相同的粉末X-射線衍射譜圖，所以有必要根據《多晶型藥品的質量控制技術與方法指導原則》，給出其他的鑑別方法證明該專利報導的是新的水合物。
該發明所述的奧美拉唑鈉半水合物，其傅立葉變換紅外光譜在波數為3413.5±2，3131.9±2，2969.3±2，2938.8±2，2847.4±2，2755.5±2，1606.7±2，1571.1±2，1473.9±2，1440.5±2，1376.3±2，1266.5±2，1147.0±2，1111.5±2，1073.8±2，1032.3±2，942.3±2，830.2±2，802.6±2，750.6±2和672.7±2厘米處有特徵吸收峰，如附圖2所示。傅立葉變換紅外光譜測試條件：Nicolet，Nexus470，溴化鉀壓片。
該發明所述的奧美拉唑鈉半水合物，其DSC分析結果顯示，在228.5±1℃有分解放熱峰，如附圖3所示。DSC數據由差示掃描量熱儀（DSC1/500，瑞士MettlerToledo公司）分析得到，分析條件為：樣品5～10毫克樣品置於40微升鋁坩堝內，高純氮氣做反應氣和保護氣，流量分別為50毫升/分鐘和20毫升/分鐘。升溫速率10℃/分鐘，溫度範圍25～300℃。
所述奧美拉唑鈉半水合物的外形棒狀，主粒度100微米左右，如附圖4顯微鏡照片所示。顯微鏡照片由偏光顯微鏡（OLYMPUSBX51，MicroPublisher5.0RTU）觀察並記錄得到。
該發明所述的奧美拉唑鈉半水合物的製備方法，將原料奧美拉唑鈉水合物加入到有機溶劑中，25～60℃恆溫攪拌2～9小時，經過濾、乾燥，得到奧美拉唑鈉半水物。
所述的有機溶劑選自正丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正庚烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、丙酮、丁酮或甲基異丁基甲酮中的一種或幾種的混合溶劑。
所述原料奧美拉唑鈉水合物初始濃度為0.015～0.12克/毫升。
攪拌形式以及攪拌速度對轉晶結果無明顯影響。
奧美拉唑鈉容易形成水合物，可能是亞硫醯基上的氧與水分子形成氫鍵。該發明採用的特定有機溶劑，可與原料奧美拉唑鈉水合物中的水分子形成相互作用，脫去其部分水，使兩個奧美拉唑鈉與一個水分子連線；而且，在這些特定的有機溶劑中，原料奧美拉唑鈉水合物的溶解度大，奧美拉唑鈉半水物的溶解度小。因此，該發明使用適宜的溶劑、在適宜的濃度、溫度和時間下，通過原料奧美拉唑鈉水合物製備出收率高、形態好的奧美拉唑鈉半水合物。
有益效果
《一種奧美拉唑鈉半水合物及其製備方法》優點為操作簡單，所得濾餅無需洗滌，溶劑消耗少；結晶、過濾和乾燥速率快，耗時短，效率高；無需蒸發，能耗低；摩爾收率高，不小於95％；所製備的奧美拉唑鈉半水合物高效液相色譜（HPLC）含量在100％（以無水物計）左右，符合歐洲藥典98～101.0％的規定。
該發明更為有益的效果還體現在晶體形態和穩定性。該發明提供的奧美拉唑鈉半水合物具有優異的晶體形態：塊狀晶體、表面光潔、晶型唯一、不易聚結，卡爾指數小於15％，流動性好；申請人實驗測定了WO1999000380A1文獻報導的一水合物的流動性，其卡爾指數大於41％，流動性差。該發明提供的奧美拉唑鈉半水合物熱穩定性好：DSC分析表明其熱分解溫度為228.5℃，明顯高於奧美拉唑鈉一水合物的熱分解溫度209.0℃（如附圖5所示）。60℃熱穩定性試驗結果顯示，該發明提供的奧美拉唑鈉半水合物晶型穩定，未發生明顯變化（X-射線衍射圖譜如附圖6），10天的重量變化率在2.2％以內，比奧美拉唑鈉一水合物重量變化率4.8％更小，穩定性更好（見表1）。該發明提供的奧美拉唑鈉半水物與奧美拉唑鈉一水合物相比更不易吸濕（見表2）。因此，該發明提供的奧美拉唑鈉半水合物在熱穩定性、流動性、抗濕性方面均優於奧美拉唑鈉一水合物，具有更廣泛的套用前景。
表1該發明奧美拉唑鈉半水合物與奧美拉唑鈉一水合物60℃下穩定性對比
時間 | 奧美拉唑鈉一水物重量/克 | 重量變化率/% | 奧美拉唑鈉半水合物重量/克 | 重量變化率/% |
第0天 | 9.6761 | 0 | 9.5852 | 0 |
第5天 | 9.3859 | 3 | 9.4826 | 1.1 |
第10天 | 9.2108 | 4.8 | 9.3790 | 22 |
註：按照《化學藥物穩定性研究技術指導原則》，將樣品置於密閉潔淨容器中60℃下十天，定期稱重。
表2該發明奧美拉唑鈉半水合物與奧美拉唑鈉一水合物40℃下吸濕性對比
相對濕度RH/% | 奧美拉唑鈉一水物重量變化率/% | 奧美拉唑鈉半水合物重量變化率/% |
0 | 0 | 0 |
5 | 0.002 | 0.001 |
10 | 0.01 | 0.004 |
15 | 0.02 | 0.01 |
20 | 0.03 | 0.02 |
25 | 0.04 | 0.02 |
30 | 0.04 | 0.03 |
35 | 0.04 | 0.03 |
40 | 0.04 | 0.03 |
45 | 0.38 | 0.14 |
50 | 0.46 | 0.17 |
55 | 0.56 | 0.28 |
60 | 0.71 | 37 |
65 | 0.95 | 0.45 |
70 | 1.15 | 0.53 |
75 | 1.49 | 0.69 |
註：將樣品置於動態蒸汽吸附儀中40℃下，記錄3小時內質量變化小於0.01克時的重量。
附圖說明
圖1奧美拉唑鈉半水合物的X-射線粉末衍射譜圖；
圖2奧美拉唑鈉半水合物的傅立葉變換紅外光譜（FT-IR）圖；
圖3奧美拉唑鈉半水合物的差熱分析（DSC）圖；
圖4奧美拉唑鈉半水合物的顯微鏡圖；
圖5奧美拉唑鈉一水合物的差熱分析（DSC）圖；
圖6奧美拉唑鈉半水合物在60℃下放置十天前後粉末X-射線衍射譜對比圖。
權利要求
1.一種奧美拉唑鈉半水合物，其特徵為每摩爾奧美拉唑鈉半水合物中含0.5摩爾水，結構式如下：
2.如權利要求1所述的奧美拉唑鈉半水合物，其特徵是，粉末X-射線衍射圖譜在衍射角2θ為6.26±0.1，11.10±0.1，12.20±0.1，15.58±0.1，16.02±0.1，17.12±0.1，19.08±0.1，21.00±0.1，22.68±0.1，23.48±0.1，24.08±0.1，26.52±0.1和28.08±0.1度處有特徵衍射峰。
3.如權利要求1所述的奧美拉唑鈉半水合物，其特徵是紅外光譜在波數為3413.5±2，3131.9±2，2969.3±2，2938.8±2，2847.4±2，2755.5±2，1606.7±2，1571.1±2，1473.9±2，1440.5±2，1376.3±2，1266.5±2，1147.0±2，1111.5±2，1073.8±2，1032.3±2，942.3±2，830.2±2，802.6±2，750.6±2和672.7±2厘米處有特徵吸收峰。
4.如權利要求1所述的奧美拉唑鈉半水合物，其特徵是其DSC在228.5±1℃有分解放熱峰。
5.如權利要求1所述的奧美拉唑鈉半水合物的製備方法，其特徵是：將原料奧美拉唑鈉水合物加入到有機溶劑中，25～60℃恆溫攪拌2～9小時，經過濾乾燥，得到奧美拉唑鈉半水物。
6.如權利要求5所述的方法，其特徵是所述的有機溶劑選自正丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、正庚烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、丙酮、丁酮或甲基異丁基甲酮中的一種或幾種的混合溶劑。
7.如權利要求5所述的方法，其特徵為所述原料奧美拉唑鈉水合物初始濃度為0.015～0.12克/毫升。
實施方式
實施例1
向結晶器中加入0.45克奧美拉唑鈉一水合物、20毫升乙酸乙酯和10毫升仲丁醇，在35℃、磁子轉速200轉/分鐘下攪拌2小時，過濾、乾燥，得到奧美拉唑鈉半水物0.42克，摩爾收率95.6％，HPLC含量99.8％。產品的X-射線粉末衍射圖譜與附圖1一致，固體傅立葉變換紅外光譜和附圖2一致，DSC分解溫度為227.5℃。晶體主粒度92微米，不聚結，卡爾指數為14.3％，表明其流動性好。60℃高溫下放置十天，仍為白色晶體，X-射線衍射圖譜未發生明顯變化，60℃熱穩定性試驗結果顯示，10天的重量變化率2.4％，熱穩定性好。40℃、相對濕度75％的條件下3天，重量變化率0.68％，表明產品不易吸濕。
實施例2
向結晶器中加入2.40克奧美拉唑鈉一水合物、20毫升甲基異丁基甲酮，60℃、機械攪拌轉速300轉/分鐘下攪拌7小時、過濾、35℃、真空度0.05兆帕下乾燥，得到奧美拉唑鈉半水物2.27克，摩爾收率96.8％，HPLC含量100.2％。產品的X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.34，11.18，12.26，15.58，16.02，17.06，19.12，21.04，22.66，23.52，24.10，26.44和28.04度處有特徵峰，固體傅立葉變換紅外光譜在波數為3414.5，3132.1，2969.9，2939.8，2846.9，2756.5，1607.7，1571.9，1474.5，1441.5，1377.3，1266.0，1147.8，1112.3，1072.8，1032.9，941.3，830.7，803.4，751.1和673.2厘米處有特徵峰，DSC分解溫度為229.2℃。晶體主粒度95微米，不聚結，卡爾指數為13.9％，表明其流動性好。60℃高溫下放置十天，仍為白色晶體，X-射線衍射圖譜未發生明顯變化，60℃熱穩定性試驗結果顯示，10天的重量變化率2.5％，熱穩定性好。
實施例3
向結晶器中加入3.00克奧美拉唑鈉水合物（水含量7.02％）、10毫升四氫呋喃、10毫升甲醯胺和10毫升丁酮，25℃、機械攪拌轉速600轉/分鐘下攪拌9小時。過濾，30℃、真空度0.1兆帕下乾燥，得到奧美拉唑鈉半水物2.78克，摩爾收率97.4％，HPLC含量100.0％。產品的X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.28，11.16，12.16，15.62，16.02，17.02，19.10，21.00，22.60，23.44，24.16，26.42和28.02度處有特徵峰，固體傅立葉變換紅外光譜在波數為3413.0，3132.3，2968.7，2938.1，2846.8，2754.6，1605.4，1572.1，1474.6，1441.5，1375.8，1266.2，1146.8，1111.0，1074.2，1032.9，942.8，831.2，803.6，751.5和671.7厘米處有特徵峰，DSC分解溫度為229.5℃。晶體主粒度100微米，不聚結，卡爾指數為14.7％，表明其流動性好。60℃高溫下放置十天，仍為白色晶體，X-射線衍射圖譜未發生明顯變化，60℃熱穩定性試驗結果顯示，10天的重量變化率2.4％，熱穩定性好。
榮譽表彰
2017年12月11日，《一種奧美拉唑鈉半水合物及其製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
