《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》是常州市第四製藥廠有限公司於2004年4月21日申請的發明專利，該專利的公布號為：CN1689567，專利公布日：2005年11月2日，發明人：范新華、趙玲玲、屠永銳、須週紡、傅益清、張麗紅。
《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》屬於藥物製劑技術領域，該發明的製劑含有奧美拉唑或其一種單一對映體的鹼鹽作為活性丸芯，薄膜隔離包衣層和腸溶包衣層。該發明的製劑不含痕量有機溶媒和疏水性物質等，解決了製備中的靜電吸附問題，提高了製劑穩定性並更有利於人體健康。
2017年12月11日，《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法
- 公布號：CN1689567
- 授權日：2005年11月2日
- 申請號：200410017827X
- 申請日：2004年4月21日
- 申請人：常州市第四製藥廠有限公司
- 地址：江蘇省常州市南郊梅龍壩
- 發明人：范新華、趙玲玲、屠永銳、須週紡、傅益清、張麗紅
- Int. Cl.：A61K31/4439、A61K9/14、A61P1/04
- 專利代理機構：上海新天專利代理有限公司
- 代理人：王巍
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
在EP-A1-0005129中公開了質子泵抑制劑奧美拉唑的活性化合物。在EP-A1-0124495和WO95/01977中描述了奧美拉唑的鹽，包括鹼。在WO94/27988中描述了新的奧美拉唑單一對映體的鹽。
奧美拉唑或其單一對映體或其鹼鹽在下述中簡稱為奧美拉唑，它們適用於抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。奧美拉唑在酸性和中性介質中對降解/轉化敏感。在pH值小於3水溶液中降解半衰期＜10分鐘，而在與鹼性化合物的混合物中穩定，此外，上述化合物穩定性還受濕、熱、有機溶劑以及某種程度受光的影響。
在WS-A4786505中描述了奧美拉唑腸溶衣片劑，所述製劑包含有奧美拉唑的鹼性片芯、隔離層和腸溶衣層。WO96/01624公開了由含有質子泵抑制劑的腸溶微粒製備的片劑。WO98/52564公開了質子泵抑制劑顆粒，包含活性成分與鹼性物質相結合的層，由疏水性物質組成的屏障層和腸溶層包衣的惰性核，疏水性物質是聚烷基矽氧烷、礦物油、硬脂酸、氧化鎂、硬脂酸鎂，鹼性物質是氨水、氫氧化銨或碳酸銨。另外一些文獻涉及增強穩定性的口服固體質子泵抑制劑的技術，公開了含有疏水性物質的製劑，例如於用作直接溶解於腸溶包衣層的增塑劑（WO96/01624、WO97/12581和WO98/19668），潤滑劑（WO97/12581）或粘合劑（WO98/19668）。
奧美拉唑從藥用製劑中釋放的速度可能影響奧美拉唑吸收到體循環的總程度（Pilbrant and Cederberg，Scand.J.1985；20.P113-120）。為了提高，含有質子泵抑制劑貯存穩定性的持續時間，在2004年前的技術中已提出了一項向該製劑中引入鹼性物質和疏水性物質。然而疏水性物質等屏障層，尤其是氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、硬脂酸鎂等直接較大量套用，將對服藥患者身體健康帶來不良影響。同時影響活性成分從奧美拉唑微粒中釋放的百分量和釋藥速率及釋藥均勻性，影響療效。
在2004年前的文獻和技術中存在下列問題：①有機溶媒，不利於奧美拉唑的穩定；②藥用高分子材料（腸溶衣聚合物）在包衣時腸溶衣易產生的微粒靜電吸附；③聚合物因其較大的分子鏈而存在顯著的靜電現象，在加工和使用過程中非常不利；④表面電荷造成滾動的奧美拉唑微粒產生靜電使微粒聚集成團，妨礙包衣均勻進行；⑤帶有靜電的微粒易吸附空氣中水分及塵埃，降低奧美拉唑微粒的貯存期穩定性。
發明內容
專利目的
《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，研究設計穩定性更好的奧美拉唑腸溶微粒製劑。
該發明的另一目的是提供了一種奧美拉唑腸溶微粒製劑的製備方法。
技術方案
《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》提供了一種奧美拉唑腸溶微粒製劑，該製劑含有：
（1）由奧美拉唑活性成分與不含常規抗酸劑使用的疏水性成分的賦形劑組成的活性丸芯；
（2）含有胃溶HPMC、HPC、PEG、PVP中的一種或幾種組成的普通薄膜隔離包衣層，不含任何親水性或疏水性成分等添加劑，其中優選HPMC（pharmacoat605～615）5～25毫克（以活性物20毫克計）；
（3）含有腸溶丙烯酸樹脂、HPMCP、CAP中的一種或幾種組成的腸溶包衣層，不含疏水性增塑劑及任何疏水性屏障物或抗粘劑，其中L30D～55或L100～55。以活性物20毫克計用量為：L30D～55：30～60毫克、PEG400：1.5～3毫克。
（4）腸溶衣保護層可選擇性選自藥學上可接受的潤滑劑，優選1～4％滑石粉（200目）作為外加抗靜電劑。
《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》的奧美拉唑腸溶微粒製劑的組份含量如下：
規格 | 10毫克 | 20毫克 | 40毫克 |
奧美拉唑 | 9.8～10.2毫克 | 19.6～20.4毫克 | 39.2～40.8毫克 |
甘露醇 | 35～55毫克 | 70～110毫克 | 140～220毫克 |
羥丙基纖維素 | 2.1～7.5毫克 | 4.2～15毫克 | 8.4～30毫克 |
乳糖 | 1.5～9.5毫克 | 3～19毫克 | 6～38毫克 |
微晶纖維素 | 0.5～4毫克 | 1～8毫克 | 2～16毫克 |
十二烷基硫酸鈉 | 0.5～2.5毫克 | 1～5毫克 | 2～10毫克 |
磷酸氫二鈉 | 1～5毫克 | 2～10毫克 | 4～20毫克 |
胃溶隔離層 | |||
HPMC | 2.8～6.5毫克 | 5.6～13毫克 | 11.2～26毫克 |
腸溶衣層 | |||
L30D-55 | 21.3～35.5毫克 | 42.6～71毫克 | 85.2～142毫克 |
PEG | 1.01～3.125毫克 | 2.02～6.25毫克 | 4.04-12.5毫克 |
抗靜電劑 | |||
滑石粉（200目） | 1.255～2.325毫克 | 2.51～4.65毫克 | 5.02～9.3毫克 |
《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》提供了一種奧美拉唑腸溶微粒製劑的製備方法，該方法包括下列步驟：
1.準備5％澱粉漿：將磷酸氫二鈉溶於少量純化水中，然後按常規配製該粘合劑；
2.將奧美拉唑、乳糖、羥丙基纖維素、甘露醇、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉等混合，加入5％澱粉漿制粒；
3.通過擠出/滾圓設備制粒；
4.整粒，使上述顆粒成為直徑0.1～1.0毫米的微粒；
5.將HPMC以水作溶媒作為胃溶衣液，將步驟4所得微粒包衣；
6.將L30D-55與PEG溶於純化水中作為腸溶衣液，將步驟5包衣，通過自動供粉裝置每10分鐘加入0.02～0.05％滑石粉，連續包衣至微粒直徑為0.3～2毫米；
7.按要求灌裝為不同規格（10毫克、20毫克、40毫克）的奧美拉唑膠囊。
改善效果
《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》公開了奧美拉唑微粒製劑中，不含痕量有機溶媒，並且在活性層和隔離層、腸溶衣層均不含有疏水性物質或其組合物等屏障物，更有利於人體健康和安全。改發明還公開了自動供粉裝置外加滑石粉或硬脂酸鎂解決微粒腸溶包衣時嚴重的靜電吸附問題，克服了常規以增加濕度及季胺類、吡啶鹽等表面活性劑抗靜電導致的貯存期穩定性問題，並且所述製劑在一定程度的抗酸性介質溶解性和在中性介質中的迅速溶解性，顯示出臨床療效卓越的趨勢，適用於鋁鋁包裝、鋁塑包裝或塑瓶包裝。
根據上述實例製備微粒，按中國藥典2000版所述腸溶製劑質量標準進行控制，並按穩定性試驗原則進行穩定性考察，結果表明，微粒穩定性良好，達3年以上。
實驗還表明，所述微粒在人工胃液中2小時內外觀完好，按觸到小腸的一般條件時，可迅速釋放所含奧美拉唑。按中國藥典2000版，100轉的漿葉法，在750毫升人工胃液中於37℃±0.5℃條件下進行體外溶出試驗，2小時釋放度≤5％，2小時後加入pH12.5的250毫升Na3PO4水溶液，以獲得pH＝6.8的緩衝液，釋放度為5分鐘≥80％，10分鐘≥90％，30分鐘釋放度≥95％，且釋藥曲線重現性好。
《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》的製備方法避免使用有機溶媒，並且生產時間短，包衣均勻、衣層緻密、韌度強、穩定性好。由於避免了抗酸劑中常用的不利於人體健康的疏水性屏障物，使活性物質從製劑中釋放速度穩定，臨床療效卓越，更有利於患者身體健康。
技術領域
《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》屬於藥物製劑領域。具體涉及一種奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法。
權利要求
《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》的權利要求是：
1、一種奧美拉唑腸溶膠囊，其特徵在於該膠囊由奧美拉唑或其一種單一對映體或其一種單一對映體的鹼鹽作為活性成份與賦形劑組成的活性丸芯、薄膜隔離包衣層、腸溶包衣層及滑石粉作為抗靜電劑組成，含奧美拉唑10毫克的腸溶膠囊的組分含量如下：
a.奧美拉唑和賦形劑組成的活性丸芯；
奧美拉唑 | 9.8～10.2毫克 |
甘露醇 | 35～55毫克 |
羥丙基纖維素 | 2.1～7.5毫克 |
乳糖 | 1.5～9.5毫克 |
微晶纖維素 | 0.5～4毫克 |
十二烷基硫酸鈉 | 0.5～2.5毫克 |
磷酸氫二鈉 | 1～5毫克 |
澱粉 | 適量 |
純化水 | 適量 |
b.由HPMC組成的薄膜隔離包衣層，含量為28～6.5毫克；
c.由聚丙烯酸樹脂L30D-55及PEG組成的腸溶包衣層，其中L30D-55含量為21.3-355毫克，PEG含量為1.01～3.125毫克；
d.選擇200目滑石粉作為抗靜電劑，其含量為1.255～2.325毫克；所述含奧美拉唑10毫克膠囊是按照下述方法製備的：
（1）準備5%澱粉漿：將磷酸氫二鈉溶於少量純化水中，然後加入澱粉按常規配製該粘合劑；
（3）通過擠出/滾圓設備制粒；
（4）整粒，使上述顆粒成為直徑0.1～1.0毫米的微粒；
（5）將HPMC以水作溶媒作為薄膜隔離包衣層，將步驟4所得微粒包衣；
（6）將L30D-55與PEG溶於純化水中作為腸溶衣液，將步驟5所得微粒包衣，通過自動供粉裝置每10分鐘加入所述量滑石粉，連續包衣至微粒直徑為0.3～2毫米；
（7）按要求灌裝為含奧美拉唑10毫克的奧美拉唑腸溶膠囊。
2、一種奧美拉唑腸溶膠囊，其特徵在於該膠囊由奧美拉唑或其一種單一對映體或其一種單一對映體的鹼鹽作為活性成份與賦形劑組成的活性丸芯、薄膜隔離包衣層、腸溶包衣層及滑石粉作為抗靜電劑組成，含奧美拉唑20毫克的腸溶膠囊的組分含量如下：
a.奧美拉唑和賦形劑組成的活性丸芯；
奧美拉唑 | 19.6～20.4毫克 |
甘露醇 | 70～110毫克 |
羥丙基纖維素 | 4.2～15毫克 |
乳糖 | 3～19毫克 |
微晶纖維素 | 1～8毫克 |
十二烷基硫酸鈉 | 1～5毫克 |
磷酸氫二鈉 | 2～10毫克 |
澱粉 | 適量 |
純化水 | 適量 |
b.由HPMC組成的薄膜隔離包衣層，含量為5.6～13毫克；
c.由L30D-55及PEG組成的腸溶包衣層，其中L30D-55含量為42.6～71毫克，PEG含量為2.02～6.25毫克；
d.選擇200目滑石粉作為抗靜電劑，其含量為2.51～4.65毫克；
所述含奧美拉唑20毫克膠囊是按照下述方法製備的：
（1）準備5%澱粉漿：將磷酸氫二鈉溶於少量純化水中，然後加入澱粉按常規配製該粘合劑；
（2）將奧美拉唑、乳糖、羥丙基纖維素、甘露醇、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉混合，加入5%澱粉漿制粒；
（3）通過擠出/滾圓設備制粒；
（4）整粒，使上述顆粒成為直徑0.1-1.0毫米的微粒；
（5）將HPMC以水作溶媒作為薄膜隔離包衣層，將步驟4所得微粒包衣；
（6）將L30D-55與PEG溶於純化水中作為腸溶衣液，將步驟5所得微粒包衣，通過自動供粉裝置每10分鐘加入所述量滑石粉，連續包衣至微粒直徑為0.3～2毫米；
（7）按要求灌裝為含奧美拉唑20毫克的奧美拉唑腸溶膠囊。
3、一種奧美拉唑腸溶膠囊，其特徵在於該膠囊由奧美拉唑或其一種單一對映體或其一種單一對映體的鹼鹽作為活性成份與賦形劑組成的活性丸芯、薄膜隔離包衣層、腸溶包衣層及滑石粉作為抗靜電劑組成，含奧美拉唑40毫克的腸溶膠囊的組分含量如下：
a.奧美拉唑和賦形劑組成的活性丸芯；
奧美拉唑 | 39.2～40.8毫克 |
甘露醇 | 140～220毫克 |
羥丙基纖維素 | 8.4～30毫克 |
乳糖 | 6～38毫克 |
微晶纖維素 | 2～16毫克 |
十二烷基硫酸鈉 | 2～10毫克 |
磷酸氫二鈉 | 4～20毫克 |
澱粉 | 適量 |
純化水 | 適量 |
b.由HPMC組成的薄膜隔離包衣層，含量為11.2～26毫克；
c.由L30D-55及PEG組成的腸溶包衣層，其中L3OD-55含量為85.2～142毫克，PEG含量為4.04～12.5毫克；
d.選擇200目滑石粉作為抗靜電劑，其含量為5.02～9.3毫克。
所述含奧美拉唑40毫克膠囊是按照下述方法製備的：
（1）準備5%澱粉漿：將磷酸氫二鈉溶於少量純化水中，然後加入澱粉按常規配製該粘合劑；
（2）將奧美拉唑、乳糖、羥丙基纖維素、甘露醇、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉混合，加入5%澱粉漿制粒；
（3）通過擠出/滾圓設備制粒;
（4）整粒，使上述顆粒成為直徑0.1-1.0毫米的微粒；
（5）將HPMC以水作溶媒作為薄膜隔離包衣層，將步驟4所得微粒包衣；
（6）將L30D-55與PEG溶於純化水中作為腸溶衣液，將步驟5所得微粒包衣，通過自動供粉裝置每10分鐘加入所述量滑石粉，連續包衣至微粒直徑為0.3～2毫米；
（7）按要求灌裝為含奧美拉唑40毫克的奧美拉唑腸溶膠囊。
4、根據權利要求1至3任一項所述的一種奧美拉唑腸溶膠囊的製備方法，其特徵在於該方法包括下列步驟：
（1）準備5%澱粉漿：將磷酸氫二鈉溶於少量純化水中，然後加入澱粉按常規配製該粘合劑；
（2）將奧美拉唑、乳糖、羥丙基纖維素、甘露醇、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉混合，加入5%澱粉漿制粒；
（3）通過擠出/滾圓設備制粒；
（4）整粒，使上述顆粒成為直徑0.1-1.0毫米的微粒；
（5）將HPMC以水作溶媒作為薄膜隔離包衣層，將步驟4所得微粒包衣；
（6）將L30D-55與PEG溶於純化水中作為腸溶衣液，將步驟5所得微粒包衣，通過自動供粉裝置每10分鐘加入所述量滑石粉，連續包衣至微粒直徑為0.3～2毫米；
（7）按要求灌裝為含奧美拉唑10毫克或20毫克或40毫克的奧美拉唑腸溶膠囊。
實施方式
- 實施例1
規格 | 10毫克 | 20毫克 | 40毫克 |
奧美拉唑 | 10毫克 | 20毫克 | 40毫克 |
甘露醇 | 45毫克 | 90毫克 | 180毫克 |
羥丙基纖維素 | 3.3毫克 | 6.6毫克 | 13.2毫克 |
乳糖 | 2.7毫克 | 5.4毫克 | 10.8毫克 |
微晶纖維素 | 1.25毫克 | 2.5毫克 | 5毫克 |
十二烷基硫酸鈉 | 1.25毫克 | 2.5毫克 | 5毫克 |
磷酸氫二鈉 | 2.5毫克 | 5毫克 | 10毫克 |
胃溶隔離層 | |||
HPMC | 5毫克 | 10毫克 | 20毫克 |
腸溶衣層 | |||
L30D-55 | 20毫克 | 40毫克 | 80毫克 |
PEG | 1.5毫克 | 3毫克 | 6毫克 |
抗靜電劑 | |||
滑石粉（200目） | 1.5毫克 | 3毫克 | 6毫克 |
製備方法：
1.準備5％澱粉漿：將磷酸氫二鈉溶於少量純化水中，然後按常規配製該粘合劑。
2.將奧美拉唑、乳糖、羥丙基纖維素、甘露醇、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉等混合，加入5％澱粉漿制粒。
3.通過擠出/滾圓設備制粒。
4.整粒，使上述顆粒成為直徑0.1～1.0毫米的微粒。
5.將HPMC以水作溶媒作為胃溶衣液，將4所得微粒包衣。
6.將L30D-55與PEG溶於純化水中作為腸溶衣液，將5包衣，通過自動供粉裝置每10分鐘加入0.02～0.05％滑石粉，連續包衣至微粒直徑為0.3～2毫米。
7.按要求灌裝為不同規格（10毫克、20毫克、40毫克）的奧美拉唑膠囊。
該實施例所述製備方法，微粒光滑、圓整；包衣工藝可行，隔離層和腸溶衣層光滑、緻密、韌性及強度均達要求。由於避免了抗酸劑中常用的用以增加膜厚度的屏障物，從而使活性成份從微粒中釋藥快速、均勻、穩定。
所得微粒特徵如下：
1.規格見下表。
規格 | 包衣前粒重 | 包衣後粒重 |
10毫克 | 100毫克±5% | 120毫克±5% |
20毫克 | 200毫克±5% | 240毫克±5% |
40毫克 | 400毫克±5% | 480毫克±5% |
2.直徑：0.3～2.0毫米。
3.耐酸力：人工胃液2小時釋放量≤5％。
4.溶出度：人工腸液30分鐘釋放量≥80％。
5.符合中國藥典腸溶衣膠囊製劑項的質量標準要求。
6.釋藥曲線重現性好。
- 實施例2
規格 | 10毫克 | 20毫克 | 40毫克 |
奧美拉唑 | 10毫克 | 20毫克 | 40毫克 |
甘露醇 | 35毫克 | 70毫克 | 140毫克 |
羥丙基纖維素 | 5.5毫克 | 11毫克 | 22毫克 |
乳糖 | 8.5毫克 | 17毫克 | 34毫克 |
微晶纖維素 | 1.31毫克 | 2.62毫克 | 5.24毫克 |
十二烷基硫酸鈉 | 1.35毫克 | 2.7毫克 | 5.4毫克 |
磷酸氫二鈉 | 2.25毫克 | 4.5毫克 | 9毫克 |
胃溶隔離層 | |||
HPMC | 4.5毫克 | 9毫克 | 18毫克 |
腸溶衣層 | |||
L30D-55 | 26.5毫克 | 53毫克 | 106毫克 |
PEG | 1.325毫克 | 2.65毫克 | 5.3毫克 |
抗靜電劑 | |||
滑石粉（200目） | 1.9毫克 | 3.8毫克 | 7.6毫克 |
按實施1所用方法製備。
- 實施例3
規格 | 10毫克 | 20毫克 | 40毫克 |
奧美拉唑 | 10毫克 | 20毫克 | 40毫克 |
甘露醇 | 38毫克 | 76毫克 | 152毫克 |
羥丙基纖維素 | 4.25毫克 | 8.5毫克 | 17.0毫克 |
乳糖 | 3.75毫克 | 7.5毫克 | 15.0毫克 |
微晶纖維素 | 1.2毫克 | 2.4毫克 | 4.8毫克 |
十二烷基硫酸，鈉 | 1.35毫克 | 2.7毫克 | 5.4毫克 |
磷酸氫二鈉 | 2.8毫克 | 5.6毫克 | 11.2毫克 |
胃溶隔離層 | |||
HPMC | 3.85毫克 | 7.7毫克 | 15.4毫克 |
腸溶衣層 | |||
L30D-55 | 21.3毫克 | 42.6毫克 | 85.2毫克 |
PEG | 1.065毫克 | 2.13毫克 | 4.26毫克 |
抗靜電劑 | |||
滑石粉（200目） | 2.02毫克 | 4.04毫克 | 8.08毫克 |
基本按實施1所用方法製備，所不同的是該方法的規模放大，為正常生產1萬粒膠囊（相當於規格20毫克）的原料進行製備。《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》提供如下處方：
規格 | 10毫克 | 20毫克 | 40毫克 |
奧美拉唑 | 9.8-10.2毫克 | 19.6～20.4毫克 | 39.2～40.8毫克 |
甘露醇 | 35～55毫克 | 70～110毫克 | 140～220毫克 |
羥丙基纖維素 | 2.1～7.5毫克 | 4.2～15毫克 | 8.4～30毫克 |
乳糖 | 1.5-9.5毫克 | 3～19毫克 | 6～38毫克 |
微晶纖維素 | 0.5～4毫克 | 1～8毫克 | 2～16毫克 |
十二烷基硫酸鈉 | 0.5～2.5毫克 | 1～5毫克 | 2～10毫克 |
磷酸氫二鈉 | 1～5毫克 | 2-10毫克 | 4～20毫克 |
胃溶隔離層 | |||
HPMC | 2.8-6.5毫克 | 5.6～13毫克 | 11.2～26毫克 |
腸溶衣層 | |||
L30D-55 | 21.3～35.5毫克 | 42.6～71毫克 | 85.2-142毫克 |
PEG | 1.01～3.125毫克 | 2.02～6.25毫克 | 4.04～12.5毫克 |
抗靜電劑 | |||
滑石粉（200目） | 1.255～2.325毫克 | 2.51～4.65毫克 | 5.02～9.3毫克 |
榮譽表彰
2017年12月11日，《奧美拉唑腸溶微粒製劑及製備方法》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
