多發性內分泌腺疾病

同一個病人同時或相繼發生兩種以上的內分泌腺體疾病。包括因自身免疫性疾病所引起的多種內分泌腺體功能減退，如自身免疫性多腺體綜合徵及因內分泌腺的腫瘤或增生所致的功能亢進,如多內分泌腺瘤病(MEN)綜合徵。本文主要介紹MEN。

簡介

自身免疫性多腺體綜合徵　表現為多內分泌腺功能減退。分為兩型：一型又稱伴黏膜皮膚念珠菌病的多腺體功能減退症；另一型為多腺體綜合徵型。其臨床表現及主要特點見表1[自身免疫性多腺體綜合徵]。

多內分泌腺瘤病(MEN)　 一種由兩個或多個內分泌腺體發生腫瘤或增生而產生的臨床綜合徵。是一種常染色體顯性遺傳性疾病，往往呈家族性發病。本病比較少見。因其臨床表現複雜多樣，故易發生誤診或漏診而貽誤病情。若能早期診斷，及時進行外科手術治療，可減輕病人痛苦及延長生命。

本病在臨床上根據受累的內分泌腺體不同而分為三型，即MEN-、MEN-a （或MEN-）及MEN- b（或MEN-）。在MEN-型中,受累腺體的發病率分別為:甲狀旁腺占88%，胰島細胞占81%，垂體前葉占65%，腎上腺皮質占39%，甲狀腺濾泡細胞占19%，其中60%的病人累及上述諸腺體中的2個腺體，40%的病人累及前3個腺體。在MEN-a型中，甲狀腺髓樣癌占80～90%,雙側腎上腺髓質嗜鉻細胞瘤占70～80%，而29～64%的病人發生甲狀旁腺增生或腺瘤。在MEN-b型中，神經瘤、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌及口唇粗厚均有者占49%，神經瘤、甲狀腺髓樣癌及口唇粗厚者占44%，只有神經瘤及嗜鉻細胞瘤者僅占7%。此三型MEN所累及的主要內分泌腺的特點見表2[多內分泌腺瘤病(MEN)]。

病因及病理

MEN的發病機理有以下幾種學說

① MEN病變組織起源於APUD細胞。1964年A.G.E.皮爾斯將廣泛存在於內分泌腺體及其他組織中能產生內分泌性多肽物質的細胞稱為APUD細胞或APUD系統。這類細胞胞漿內含有胺類物質,能從血液中攝取胺的前體,含有脫羧酶可進行脫羧作用，最後合成生物胺及多肽激素。MEN中多數細胞來源於神經外胚層並屬於APUD細胞,當這些細胞受影響而發育異常時，則出現增生或形成良性或惡性腫瘤。②基因突變。此學說認為遺傳異常基因存在於體內多種細胞內，可引起多個腺體的同樣病變，當位於常染色體上的某一基因有缺陷或發生了突變時，則影響某些神經外胚層細胞的正常發育，使出現異常的非典型增生而發生 MEN。③與遺傳有關。本病有明顯的家族發病傾向，為常染色體顯性遺傳疾病。

④某種循環體液因子刺激使受累腺體惡變或某種細胞內酶缺陷而引起病變，使某些原來處於高度抑制狀態的結構基因編碼被病理因素激活或失去抑制,而產生某種不應產生的激素,引起相應的臨床症狀。

病理改變

甲狀旁腺的病變一般是主細胞增生，偶為腺瘤。胰島病變可為腺瘤或癌，極少數為增生。垂體前葉多為腺瘤，嗜酸、嗜鹼、嫌色細胞均可發生。腎上腺皮質多為雙側瀰漫性增生，也可有皮質腺瘤。在MEN-型中甲狀腺為髓樣癌，腎上腺可表現為雙側嗜鉻細胞瘤，MEN-b型中的特殊表現為多發性黏膜神經瘤。

臨床表現

① MEN-型。首先由L.O.昂得達爾及P.韋默報導，故又稱韋默氏綜合徵。其有病變的腺體主要為甲狀旁腺、胰腺及垂體。在大多數MEN-型病人中有甲狀旁腺功能亢進症的臨床症狀和生化改變，表現為輕度高血鈣。因胰腺腫瘤產生的激素種類不同，其臨床表現可多種多樣，如為胰島胃泌素瘤，可出現胃酸增多，反覆發生消化道潰瘍及嚴重合併症；如為舒血管腸肽瘤（VIP瘤）,可有嚴重水瀉、低血鉀症狀。低血糖症的發生則與胰島素瘤有關。垂體腫瘤若為功能性，則表現為所分泌激素過多的臨床症狀，如為垂體生長激素分泌瘤，可表現為肢端肥大症或巨人症，如為垂體分泌ACTH瘤，可表現為庫興氏綜合徵的症狀和體徵。如為無功能性腫瘤，則可產生腫瘤壓迫症狀，如頭痛，視力、視野障礙及垂體前葉功能減退，即包括腎上腺、甲狀腺、性腺等功能減退的臨床症狀和體徵。

② MEN-a型。受累腺體為甲狀腺C細胞、腎上腺髓質及甲狀旁腺。J.H.西普爾1961年首次報導此型，又稱西普爾氏綜合徵。本型病人可因甲狀腺髓樣癌產生多種激素及其他生物活性物質， 如降鈣素、 前列腺素、ACTH或ACTH樣物質、5-羥色胺等，使病人出現相應的生化改變及臨床症狀如庫興氏綜合徵及腹瀉、面部潮紅等，頸部可捫及甲狀腺腫大,質地不均勻,如有轉移，則可觸及腫大的頸淋巴結,血漿降鈣素水平可明顯增高,但血鈣水平維持正常。有腎上腺嗜鉻細胞瘤者可有典型的發作性高血壓伴代謝率增高症候群的表現，如發作時病人頭痛、大汗、心悸、胸悶、面色蒼白、血糖增高等，MEN-型中的嗜鉻細胞瘤以分泌腎上腺素為主，也有一部分病人不產生常見的症狀和體徵，為正常血壓或血壓偏低。此型病人亦可有甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺為增生或腺瘤，常為多發性，其腎損害或骨病變少見。

③ MEN-b型。又稱MEN-型,此型中甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細胞瘤的症狀和體徵與 MEN-a型無明顯區別，其主要臨床特徵為多發性黏膜神經瘤，以口部黏膜多見，口唇受累變為粗厚，眼部除結膜、角膜的神經瘤外，其角膜的神經肥大增粗。因腸道瀰漫性神經節病變，可引起便秘或腹瀉等消化道症狀。約 84%的MEN-b型病人有類馬爾方氏體型，即體型瘦長，肌張力低，肌肉不發達，關節活動伸展過度，指骨細長呈蜘蛛樣手足等一系列骨骼畸形。

④ 混合型。既包括MEN-型，也包括MEN-型中的受累腺體，如嗜鉻細胞瘤並發胰島細胞瘤、垂體瘤合併??現。

診斷

對具有上述一種或數種症狀而有明確家族史者,應考慮MEN的可能性。對有關的內分泌腺體做必要的生化檢查及激素測定，或各種功能試驗、 X射線定位檢查及CT掃描、核磁共振顯像後，均不難做出診斷。對同一家系的成員應做調查或篩選性檢查，以發現輕型或無症狀的病人，進行早期診斷與治療。

MEN的臨床表現決定於其占優勢的病變,其臨床病程在不同病人是完全不相同的，主要決定於所累及的內分泌腺體和腫瘤是否分泌激素，所分泌激素的濃度及其生物活性如何,有的病人在發現一種內分泌腺體疾病後,需待數年或數十年後再出現第二種內分泌腺體病變，故在考慮診斷MEN時需注意上述特點。

治療

在治療MEN的每個單獨病變時,應想到在其他內分泌腺體中也可能存在病變，在每個腺體中的病變可以是多發的，故任何一種治療均應考慮其療效及病情的輕重緩急程度。

當多個腺體有病變時，治療的順序決定於每種病變的嚴重性，如胰腺腫瘤產生的危及生命的症狀、嗜鉻細胞瘤的高血壓危象發作、原發性甲狀旁腺功能亢進症的高血鈣、垂體瘤所致的進行性視野缺損及其他壓迫症狀等,都應首先治療。一般來說,對上述病變應儘可能採取外科手術治療，切除腫瘤或大部分增生的腺體。若為惡性腫瘤及有轉移時,除手術外可考慮藥物或放射治療,如胰腺惡性腫瘤可用鏈唑黴素治療，甲狀腺髓樣癌除做甲狀腺全切除術外應接受甲狀腺激素的替代治療。對MEN-b中的類馬爾方氏體型不需處理,面部神經瘤一般不會癌變，故也不予處理。

由於MEN有明顯的遺傳傾向,在一個家族中，可在先後不同的時間內，在不同的家族成員中出現內分泌腺體的病變,故應對MEN病人及家族成員進行嚴密隨訪及定期複查，以達到早期發現，早期治療。