病因與發病機制,臨床表現,診斷和鑑別診斷,檢驗診斷,功能試驗,
病因與發病機制
目前已闡明MEN2的發病機制系ret原癌基因(RET)發生突變所致。RET為一單鏈穿膜含酪氨酸激酶的蛋白，在許多起源於神經嵴的細胞(如甲狀腺、腎上腺、腸內部神經系等)中表達，在機體的發育上起重要作用。在MEN2中，起源於神經嵴的細胞中RET突變促發腫瘤的機制在MEN2A與MEN2B中並不相同。在MEN2A中當其發生突變時，RET即出現二聚化，自身磷酸化及酪氨酸激酶活化，通過信號轉導促進細胞增殖。MEN2B中的突變所引起的變化則主要涉及RET酪氨酸激酶底物的特異性變化，突變的RET轉而可激活其他胞漿內(非穿膜蛋白)酪氨酸激酶的底物磷酸化而促進細胞生長。
臨床表現
MEN2A的臨床表現包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺功能亢進症。MEN2B則包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及一些身體異常表現，但甲狀旁腺功能亢進症少見。
1．甲狀腺髓樣癌(MTC)為MEN2中最常見並最早出現的病變，而且是決定病程進展的最重要因素。MTC常為雙側和多中心病變，除分泌降鈣素外，還可分泌多種激素及生物話性物質，如降鈣素基因相關肽(CGRP)、生長抑素、前列腺素、ACTH或ACTH樣物質、5-羥色胺、組胺、多巴脫羧酶、嗜鉻粒蛋白等，在臨床上可表現為庫欣綜合徵、面部潮紅、腹瀉等症狀。10％的患者可有甲狀腺結節或頸部淋巴結腫大，約50％～60％的患者其腫瘤可經淋巴管或經血行轉移至肺、肝、骨等部位，是MEN2患者的主要死因。
2．嗜鉻細胞瘤攜帶MEN2基因的個體中50％會出現嗜鉻細胞瘤。其病理變化經過髓質增生階段，然後發展為腫瘤，故一般病變在雙側腎上腺，並以分泌腎上腺素為主。單側或惡性較少見。其臨床表現與診斷方法與一般嗜鉻細胞瘤相同。
3．甲狀旁腺功能亢進症其臨床表現與一般甲狀旁腺功能亢進症相類似，但其腎損害及骨病較少見。與MEN1者一樣系由甲狀旁腺增生所致，約25％的MEN2A可有此症，MEN2B則較少見。
4．其他MEN2B綜合徵突出的症狀是大多數(非全部)有黏膜神經瘤，神經瘤外表像發光小腫瘤，分布在唇、舌和口腔黏膜上，眼瞼、鞏膜和角膜亦常累及；厚眼瞼和瀰漫性增厚口唇是特徵；胃腸道運動異常的症狀(便秘、腹瀉和偶見巨結腸)常見．這是由於瀰漫性腸道神經節瘤所致；雖然神經瘤面部特徵和胃腸道病變早期就存在．但診斷綜合徵常常在晚年甲狀腺髓樣癌或嗜鉻細胞瘤出現以後；除了類Marfan綜合徵體型(表現為肢體細長、胸廓凹陷等)，脊椎骨骼異常(前突、後突、側突)．弓形足，足馬蹄內翻常見。
診斷和鑑別診斷
根據臨床表現、實驗室檢查、各種功能試驗及定位檢查，結合仔細的查體與詢問陽性家族史，MEN2一般不難診斷。但對那些症狀不典型或無症狀的患者，則需要緊密隨診．並做進一步檢查，以便及早確診。如甲狀旁腺髓樣癌診斷可測定血降鈣素水平，能捫及甲狀腺的大多數患者，降鈣素增高，但在早期，基礎降鈣素可以正常，此時可由前列腺素或鈣灌注後測定血漿降鈣素，只有對鈣和前列腺素過度反應，髓樣癌才可診斷。如對嗜鉻細胞瘤的定性診斷可測定24小時尿游離兒茶酚胺，嗜鉻細胞瘤定位診斷可做CT或MRI或有助於診斷的間碘苄胍體外閃爍掃描，以確立是否有雙側病變存在。甲狀旁腺功能亢進可根據高血鈣、低血磷、血甲狀旁腺激素增高而確立診斷。由於RET基因突變的部位有限，有條件的對可疑患者及其家族成員進行基因檢測，遠比其他篩查方法可靠。
本病主要是MEN2型的各腺體病變與相應的散發性病變進行鑑別。MEN2型的各腺體病變往往多發，並有家族史及多種腺體病變史。
檢驗診斷
有甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺功能亢進等內分泌腺症候群，結合相關的腺體激素測定、功能試驗及定位檢查，即可確診。對有陽性家族史的甲狀腺髓樣癌患者，應仔細搜尋甲狀旁腺功能亢進與嗜鉻細胞瘤的證據，以及時明確診斷。
【一般檢查】
1．血清降鈣素(calcitonin，CT)
(1)檢測方法：詳見第五章第一節。
(2)標本：詳見第五章第一節。
(3)參考範圍：詳見第五章第一節。
(4)臨床套用與評價：CT常用於篩查甲狀腺髓樣癌患者的無症狀家族成員。由於其半衰期短，且CT和腫瘤大小、浸潤及轉移有關，臨床上常把CT用於監測甲狀腺髓樣癌的治療效果。此外，肺癌患者也常見升高，乳腺癌、消化道癌症患者偶見CT升高。甲狀腺髓樣癌由於分泌大量降鈣素使血漿降鈣素水平明顯升高，是本病的一個重要特點和標誌，所以降鈣素的測定，特別是五肽促胃液素刺激試驗，可早期診斷原發或復發性的甲狀腺髓樣癌。
2．血清組胺酶活性組胺酶對本病有診斷特異性，不僅可協助診斷，還可提示有無轉移及考核療效。
3．血、尿兒茶酚胺(catecholamine，CA)
(1)測定方法：詳見第四章第四節。
(2)標本：血漿或24小時尿。
(3)參考範圍：血漿E為0.164～0．546pmol／L(30～100pg／ml)，NE為0．177～2.36pmol／L(30～400pg／ml)；尿NE為89～472pmol／24h(15～80μg／24h)，尿E為0～10gpmol／24h(0～20μg／24h)。
(4)臨床診斷價值與評價：不同起源的嗜鉻細胞瘤其兒茶酚胺增高的成分各異，故CA組分測定不僅可評估交感腎上腺髓質功能狀態，且有助於判斷嗜鉻細胞瘤的發病部位。嗜鉻細胞瘤時，NE>2000pg／ml，E>200ng／ml，NE為1000～2000pg／ml時為可疑，可由軀體或精神應激所致。血壓升高但血漿CA正常可排除嗜鉻細胞瘤。
大多數嗜鉻細胞瘤患者在發作或不發作時的尿CA均明顯增高,NE+E>100μg／24h或多巴胺>400μg／24h，少數陣發性高血壓患者,在不發作時尿CA水平可正常，故對此類患者應收集高血壓發作時的尿來進行測定。有時因發作時間很短，尿CA排量短暫增高，如仍留24小時尿則可被全日尿量所稀釋而測定值正常．故應收集發作一段時間(如2～4小時)的尿測定CA排量．並與次日不發作時的同樣時間和同樣條件下收集的尿所測定的CA值比較，如明顯增高則應進一步檢查以幫助診斷。有的患者需多次留尿進行測定，或在24小時動態血壓監測下，分段留尿，觀察CA排量與血壓的關係。
(5)方法學評價：詳見第四章第四節。
4．尿香草扁桃酸(urinevanillylmandelicacid，VMA)
(1)測定方法、參考值及其方法學評價詳見第四章第四節。
(2)臨床診斷價值與評價：兒茶酚胺幾乎在體內全部代謝，其代謝產物從尿中排出。尿中腎上腺索和去甲腎上腺素的代謝產物是3-甲氧基-4羥基扁桃酸，也稱香草基苦杏仁酸(VMA)。因其檢測方便、診斷價值較大，常用來作為嗜鉻細胞瘤的篩選試驗。VMA在嗜鉻細胞瘤發作期間明顯增高，在發作間歇期多數患者VMA也高於正常人。
5．血清離子鈣及無機磷
(1)測定方法：詳見第九章。
(2)標本：血清。
(3)臨床診斷價值與評價：血鈣測定應與血磷測定同時進行，兩參數結合考慮診斷意義更大，多發性內分泌腺瘤病表現為甲狀旁腺功能亢進時，血鈣升高，血磷降低。
(4)方法學評價：詳見第九章。
6．血清鹼性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)
(1)測定方法：詳見第九章。
(2)標本：血清。
(3)臨床診斷價值與評價：詳見第五章第一節。
(4)方法學評價：詳見第九章。
7．血甲狀旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)
(1)測定方法：具體方法見第三章第一節。
(2)標本：血清。
(3)參考範圍：12～72ng／L。
(4)臨床診斷價值與評價：詳見第五章第一節。
8．RET基因突變基因診斷已經成為早期診斷MEN2型的可靠方法。RET基因檢測陽性的患者都會發生甲狀腺髓樣癌。RET原癌基因位於10號染色體的長臂，其編碼蛋白為含酪氨酸激酶受體家族成員。其基因外顯子10和11突變可發生多發性內分泌腺瘤綜合徵MEN2A和家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)，目前基因檢測在國外廣泛施行，MTC手術時機可根據基因檢測結果來判定，RET原癌基因突變陽性者在症狀出現以前預防性甲狀腺全切除術取得了革命性的治療效果。對高危家族成員的基因檢測篩選對MEN2A的早期診斷及治療至關重要，行甲狀腺全切加淋巴結清掃術及保留腎上腺皮質的腎上腺切除術仍是治癒本病的根本方法。
功能試驗
1．降鈣素刺激試驗
(1)試驗方法：即在給予鈣劑(2mg／kg體重，靜脈注射)和五肽促胃液素(0．5μg／kg體重，靜脈注射)前及後2.5、10、15分鐘取血標本測定降鈣素值，峰時多為2～5分鐘。若基礎值高於正常，激發後有明顯增高，則可能確定診斷；若僅有基礎值增高，有可能來自其他腫瘤。
(2)臨床診斷價值和評價：對MTC的診斷具有高度特異性，血清降鈣素基礎值明顯升高>100ng／L，正常人<28ng／L。用靜脈輸注鈣或五肽促胃液素作激發試驗，血清降鈣素顯著增高。對家族型髓樣癌患者的家族成員行血清降鈣素檢測，可篩選出隱匿性髓樣癌。
2．組胺激發試驗
(1)試驗方法：取磷酸組胺0．O7～0.14mg．加生理鹽水0．5ml稀釋，靜脈注射，以後15分鐘內密切觀察患者情況，並每分鐘各測血壓一次。嗜鉻細胞瘤患者可於注射後2分鐘內血壓急劇增高，收縮壓升高>60mmHg，舒張壓升高>40mmHg．必要時需注射苄胺唑啉(酚妥拉明)使血壓下降以避免過度反應。
(2)臨床診斷價值和評價：有較大的危險性，可引起嚴重的高血壓．導致心、腦血管意外，甚至患者死亡，近年來國外已不採用，並被胰高血糖素試驗所取代。
3．胰高血糖素激發試驗
(1)試驗方法：受試者於試驗前停服所有藥物，空腹10小時以上，在冷加壓試驗後待患者血壓下降至基礎值時，或血壓正常者保持安靜平臥狀態下，於一側上臂測血壓，另一側行靜脈穿刺並滴注生理鹽水以保持靜脈通道，待血壓穩定後，快速靜脈內注射胰高血糖素1mg，於注射前及注射後2～3分鐘分別收集血標本，並在10分鐘內每分鐘測一次血壓、心率。
(2)臨床診斷價值與評價：因胰高血糖素僅刺激嗜鉻細胞瘤分泌CA，而對正常腎上腺無此作用，故注藥後3分鐘內，血漿CA濃度較基礎值增加3倍以上，或NE>11．8nmol／L(2000pg／ml)，血壓較冷加壓試驗最高值增高20／15mmHg以上時為陽性反應，可診斷為嗜鉻細胞瘤。如注射胰高血糖素後血漿CA濃度不增高，則有助於在疑難病例中除外嗜鉻細胞瘤。
4.酪胺試驗
(1)試驗方法：取酪胺1mg靜脈注射，酪胺可促使嗜鉻細胞瘤患者貯存的兒茶酚胺釋放，收縮壓升高>20mmHg。
(2)臨床診斷價值與評價：由於有3％的假陽性及在家族性嗜鉻細胞瘤患者中有較多假陰性，且有一定的危險性，目前很少使用。
