《多環喹啉衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究》是嚴勝驕為項目負責人，雲南大學為依託單位的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：多環喹啉衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：嚴勝驕
- 依託單位：雲南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤是當今世界嚴重威脅人類生命與健康的疾病，成為死亡的頭號殺手。拓撲異構酶可通過 催化DNA 鏈的斷裂和結合控制其拓撲結構。拓撲異構酶 I 成為公認的抗癌藥作用靶點。拓撲異構酶 I 抑制劑的研究開發有望解決目前臨床抗腫瘤藥物毒副作用及抗藥性等問題。喹啉類化合物可有效抑制拓撲異構酶 I 從而表現出十分優越的抗腫瘤活性。本項目以喹啉類化合物Nothapodytine B 為先導化合物設計合成多環喹啉衍生物庫。並用雜環烯酮縮胺與取代喹啉一鍋法簡便合成80-100 個目標化合物。擬對其進行抗腫瘤活性測試及構效關係研究。通過本項目的完成極有希望發現高效和高選擇性的抗腫瘤藥物或先導化合物。
結題摘要
腫瘤是當今世界嚴重威脅人類生命與健康的疾病，成為死亡的頭號殺手。喹啉類化合物是潛在的拓撲異構酶 I 抑制劑。本項目以拓撲異構酶 I 抑制劑Nothapodytine B為先導化合物設計合成多環喹啉衍生物庫。對其進行抗腫瘤活性測試及構效關係研究。通過本項目的完成極有希望發現高效和高選擇性的抗腫瘤藥物或先導化合物。 用雜環烯酮縮胺(HKAs)為合成砌塊，一鍋法高效平行合成20個多環喹啉類化合物4。我們又用雜環烯酮縮胺為砌塊設計合成25個多環喹啉類化合物5。所合成化合物4-5用四氮唑鹽法進行體外抗腫瘤活性測試，化合物4-5對HCT116, NCI-H460, SK-OV-3, HT29和A549的細胞毒活性較好，接半數化合物抗腫瘤活性與順鉑相當；其中化合物5u, 5w, 5x 對十二中腫瘤細胞株的細胞毒活性具有普適性，且效果好，有望成為先導物。 建立了通過鄰氟苯甲醛與雜環烯酮縮胺串聯反應一步法合成喹啉類化合物5-1的方法，共合成48個喹啉化合物。用雜環烯酮縮胺或1,1-烯二胺(EDAMs)為反應砌塊，合成了23個異喹啉類化合物5-3和5-4; 69個喹啉類化合物5-5~5-7; 33個喹唑啉類化合物5-8。對所合成的化合物用四氮唑鹽法進行體外抗腫瘤活性測試，其中化合物5-1ao, 5-3s, 5-3t, 5-8w and 5-8x具有優越的抗腫瘤活性。在此基礎上，喹唑啉類化合物5-8篩選其抑制蛋白磷酸酶CDC25B活性，研究表明，5-8w and 5-8x對蛋白磷酸酶CDC25B具有明確的抑制活性。綜合來看，化合物5u, 5w, 5x 5-1ao , 5-3s, 5-3t, 5-8w 和5-8x在今後的研究中有望成為前藥或藥物。
