基準劑量參數估計

基準劑量模型參數估計主要是指這樣的一個過程，在用劑量——反應模型擬合實驗數據時，首先粗略估計參數的初始值，然後從初始值出發，通過反覆擬合不斷搜尋較優參數值，直到模型參數取得“認為的”最優值為止。該過程涉及兩個主要概念，一個是參數初始值粗略計算，另外一個是參數最優估計。基準劑量分析在此基礎上估計基準劑量值，以及基準劑量下限值。

基本介紹

• 中文名：基準劑量參數估計
• 外文名：Baseline dose parameter estimation
• 適用：劑量——反應模型
• 第一步：參數初始值粗略計算
• 第二步：參數最優估計
• 作用：估計基準劑量值及下限值

參數估計

基準劑量模型參數估計主要是指這樣的一個過程，在用劑量——反應模型擬合實驗數據時，首先粗略估計參數的初始值，然後從初始值出發，通過反覆擬合不斷搜尋較優參數值，直到模型參數取得“認為的”最優值為止。該過程涉及兩個主要概念，一個是參數初始值粗略計算，另外一個是參數最優估計。基準劑量分析在此基礎上估計基準劑量值，以及基準劑量下限值。

參數初始值計算

在數值分析軟體的開發中，一般把參數初始值的計算分為三種情況。第一種情況是模型形式很複雜、不易化簡計算，而且沒有人為的經驗可以借鑑，在這種情況下一般由計算機系統進行隨機賦值，或者人為地猜測指定。從這樣的初始值出發不斷搜尋計算，可以預想到時間的漫長以及不確定性，這樣的求取參數初始值方法一般不作為軟體的主要計算方法，有時作為計算的一種輔助辦法在軟體設定中供選擇使用。第二種情況是模型形式較複雜，里然不能通過化簡求解，但是可以藉助實驗數據進行粗略計算，比如從實驗數據中選取最大反應數據，最小反應數據，平均反應值等，將這些值帶入劑量——反應模型，通過解方程組或線性回歸等數學方法求得計算結果。第三種情況是對一般常用的主要數學模型，其模型形式相對簡單，屬於線性的，或者可以化簡為線性的，比如帶有指數的，可以對模型公式取對數轉換成線性模型，然後用線性回歸方法求解。第三種方法是目前常見的參數初始值計算方法。

參數最優估計

參數估計也稱為參數推斷，是統計學中的一項重要統計推斷。參數估計方法分為點估計和區間估計兩類，點估計是指由樣本觀察值計算模型參數的估計值，到今天為止形成很多方法，包括最容易計算的矩估計，最常用最經典的極大似然估計，通過使均方誤差最小的最小二乘法，還有1958年由圖基提出的適用於有偏樣木或存在異常值等情況的“刀切法”以及適用於多數機率分布的穩健估計，假設參數具有先驗分布的貝葉斯估計等。區間估計是估計參數的一個可信區間，主要方法有樞軸法、自助法和貝葉斯法等。

極大似然估計法，其基本思想是如果能找到這樣的參數，參數使得出現己有實驗樣本的機率是最大的，那么就理所當然的認為這樣的參數就是最好的，將這些值做為真實值的估計。極大似然估計法由統計學家和遺傳學家在1912年最開始使用，如果假設模型正確，使用極大似然估計法推斷參數是最優的。使用極大似然估計，首先要定義似然函式，但有時候似然函式存在，有時候不存在，或者可能還不唯一。在基準劑量反應模型巾，適用於二分數據的反應模型般認為是服從二項分布的，適用於連續數據的反應模型是服從正太分布的，有時也可以是對數正太分布，因此，都存在對應的似然函式。

基準劑量法

近年來，隨著生物醫學統計的進展和計算機的普及和套用，毒理學界提出了一種新的確定參考劑量（Reference Dose,RfD）的方法—基準劑量（Bench mark Dose,BMD）法。最新的BMD法被認為是更準確定量的方法，是RfD計算的一個突破。目前基準劑量法已經被引入到定量危險度評價中，該方法可彌補未觀察到不良效應水平（No Observed Adverse Effect Level,NOAEL）的不足。傳統的危險度定量評價主要通過確定NOAEL，然後用不確定係數（Uncertainty Factor,UF）估計人與動物差異而得到RfD，即人類對不良效應無明顯危險的接觸水平。這種方法延用至今，但它有明顯的局限性，首先NOAEL只強調沒有觀察到有害作用的劑量，實際上NOAEL只是實驗劑量之一，其次NOAEL忽視了劑量-反應曲線的整體，而且NOAEL不能確定一定劑量尤其是高於RfD所發生的風險。

基準劑量法是由美國Crump1984年最先提出的，他認為傳統制定RfD的方法，雖然被使用了許多年，但對於其中無作用劑量水平（NOEL）的界定並沒有總的指導方針或者規則，特別是當對照組發生自然損害時NOEL的制定更加不確定。於是他提出了一種新的制定RfD的方法—BMD法，基準劑量法被定義為使化學毒物有害效應的反應率升高到某一特定水平所需要的劑量，某一特定水平通常為1%～10%。BMD的提出引起了美國國家環境保護署（EPA）和食品與藥品管理局（FDA）一些科學家的關注，將大量歷史資料進行了運算驗證。1992年及1993年美國毒理學年會對基準劑量法法極為重視，召集專題小會深入討論。

發展歷史

1995年EPA在基準劑量法專題討論會上正式定義基準劑量法為某種物質引起機體不良效應特定發生率（相對於人群背景發生率）變化的水平，為此以BMD的95%可信區間下限（Lower Confidence Limit of the Bench mark Dose，BMDL）代替NOAEL或最小損害作用劑量（Lowest Observe Adverse Effect Level，LOAEL）。用劑量——反應曲線的上限計算基準劑量的可信區間的下限，即基準劑量可信下限值（Bench mark dose limit,BMDL）。與會者普遍贊同對於所有非致癌因素的分類資料應使用基準劑量法，尤其是發育毒性研究。此次會議明確了基準劑量法代替NOAEL的可行性和實用性，使基準劑量法得以很快推廣。

基準劑量法提出至今已在發育毒性研究、神經毒性研究和內分泌系統研究上得到了廣泛的套用。EPA建議將基準劑量法這一方法套用到生殖毒性研究中，並發行了使用指導方針手冊，並於2000年開發了基準劑量法計算機軟體和基準劑量法套用指南，統一了基準劑量法的使用方法，便於推廣和套用。

由於基準劑量方法在制定非致癌物可接受的人類接觸水平時比傳統方法更合理，EPA和美國工業衛生聯合會（ACGIH）正在考慮採用基準劑量法確定RfD和空氣參考濃度（RfC）