基本介紹
- 中文名：基準劑量最佳化算法
- 外文名：benchmarkdoseoptimization algorithm
- 模型：劑量——反應模型
- 目的：取得最優值
- 過程1：參數初始值粗略計算
- 過程2：參數最優估計
基準劑量法概述,基準劑量最佳化算法,參數初始值計算,參數最優估計,
基準劑量法概述
基準劑量(benchmarkdose，BMD)方法F}lCrumpK.S.在1985年最先提出(Crump}1984，1985，1995)，主要用於風險評估領域的劑量——反應分析，主要思想是採用劑量——反應模型擬合實驗數據，再利用統計學的方法取得估計劑量。目前風險評估領域大多數人使用的定義是美國環境保護署(EPA)對基準劑量法的定義：基準劑量方法是指通過劑量——反應曲線獲得使某種反應增加到某一個特定水平的劑量——反應分析方法，達到特定水平的劑量稱為基準劑量(BMD)，達到這一特定劑量水平的反應稱為基準反應(benchmarkresponseBMR)。基準劑量下限(benchmarkdoselowerconfidencelimit，BMDL)是基準劑量BMD的可信區間下限。
通常令基準反應BMR=10%，表示不良反應要控制在10%。實曲線表示劑量——反應模型的擬合曲線，與水平直線的交叉點所對應的橫坐標是基準劑量BMD。基準劑量下限BMDL等於反應可能低於10%的劑量，這裡的“可能”在統計學上通常取95%，虛曲線表示反應的95%可信區間上限，它是劑量的函式，虛曲線與水平直線的交叉點所對應的橫坐標是基準劑量下限BMDL，表示在BMDL這個劑量下的不良反應以95%的機率小於10%。
基準劑量法由於能夠提供較高的可信區間而被廣泛使用。使用基準劑量評估方法一般需要四步：第一步是進行實驗設計。基準劑量方法除要求反應指標是劑量的單調函式外，在毒物的劑量——反應本質上沒有其它特殊要求；實驗數據中包含的樣本量不能太少，至少要滿足統計建模的最低要求。第二步是根據反應指標的類型確定基準反應值BMR。第三步是選擇並擬合基準劑量模型，在模型顯著性條件下，根據基準反應BMR計算基準劑量BMD。第四步是計算基準劑量下限BMDL基準劑量下限的計算考慮了由實驗設計造成的不確定性，並且當所有一實驗劑量都存在顯著不良反應時，仍然能夠計算BMDL，外推實驗劑量範圍。使用基準劑量法分析後，應該給出全面的分析報告，供他人對比參照，一般要包括觀察終點詳細信息，BMR的取值，參數初始位設定、最佳化及假設信息，顯著性檢驗信息，基準劑量BMD，基準劑量下限BMDL計算結果等。
基準劑量最佳化算法
基準劑量最佳化算法主要是指這樣的一個過程，在用劑量——反應模型擬合實驗數據時，首先粗略估計參數的初始值，然後從初始值出發，通過反覆擬合不斷搜尋較優參數值，直到模型參數取得“認為的”最優值為止。該過程涉及兩個主要概念，一個是參數初始值粗略計算，另外一個是參數最優估計。基準劑量分析在此基礎上估計基準劑量BMD值，以及基準劑量下限BMDL值。
參數初始值計算
在數值分析軟體的開發中，一般把參數初始值的計算分為三種情況。第一種情況是模型形式很複雜、不易化簡計算，而且沒有人為的經驗可以借鑑，在這種情況下一般由計算機系統進行隨機賦值，或者人為地猜測指定。從這樣的初始值出發不斷搜尋計算，可以預想到時間的漫長以及不確定性，這樣的求取參數初始值方法一般不作為軟體的主要計算方法，有時作為計算的一種輔助辦法在軟體設定中供選擇使用。第二種情況是模型形式較複雜，雖然不能通過化簡求解，但是可以藉助實驗數據進行粗略計算，比如從實驗數據中選取最大反應數據，最小反應數據，平均反應值等，將這些值帶入劑量——反應模型，通過解方程組或線性回歸等數學方法求得計算結果。第三種情況是對一般常用的主要數學模型，其模型形式相對簡單，屬於線性的，或者可以化簡為線性的，比如帶有指數的，可以對模型公式取對數轉換成線性模型，然後用線性回歸方法求解。第三種方法是目前常見的參數初始值計算方法。
線性回歸(linearregression，LR)是數據分析領域運用非常廣泛的一種統計學方法，線性回歸方法分為簡單線性回歸方法和多重線性回歸方法(陳寶林，2005)。目前基準劑量評估系統用於基準劑量分析的都是單變數，即只有一個自變數稱為劑量(dose)。
參數最優估計
參數估計也稱為參數推斷，是統計學中的一項重要統計推斷。參數估計方法分為點估計和區間估計兩類，點估計是指由樣本觀察值計算模型參數的估計值，到今天為止形成很多方法，包括最容易計算的矩估計(methodofmomentsestimators，MME)，最常用最經典的極大似然估計(maximumlikelihoodestimation，MLE)，介紹的通過使均方誤差(MSE)最小的最小二乘法，還有1958年由圖基提出的適用於有一偏樣木或存在異常值等情況的“刀切法”(Jackknife)，以及適用於多數機率分布的穩健估計，假設參數具有先驗分布的貝葉斯估計等。區間估計是估計參數的一個可信區間，主要方法有樞軸法、自助法和貝葉斯法等。其基本思想是如果能找到這樣的參數，參數使得出現己有實驗樣本的機率是最大的，那么就理所當然的認為這樣的參數就是最好的，將這些值做為真實值的估計。極大似然估計法由統計學家和遺傳學家在1912年最開始使用，如果假設模型正確，使用極大似然估計法推斷參數是最優的。使用極大似然估計，首先要定義似然函式，但有時候似然函式存在，有時候不存在，或者可能還不唯一。
