基本介紹
- 中文名：啟維
- 藥物別名：富馬酸奎硫平
- 熔點：170～174℃
- 製劑規格：片劑，25mg，100mg
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製劑規格
片劑，25mg，100mg
藥理毒理
啟維是一種新型的吩噻嗪類抗精神病藥，可阻斷腦內多種神經質受體[1，2]。其機制主要是通過阻斷中樞多巴胺（DA）的D1，D2和5-羥色胺2（5-HT2），5-羥色胺1A（5-HT1A）等多種受體而起作用，其與5-HT/DA受體結合之比為2，在非典型抗精神病藥物中最高的。患者服用啟維單劑量12h後，PET掃描顯示50%以上的5-HT受體被阻斷，而僅25%的DA受體最少的非典型抗精神病藥。D2阻斷與錐體外系（EPS）症狀有關，臨床前研究顯示，啟維很少有EPS效應[2～4]。與典型抗精神病藥氟哌啶醇相比，運動系統障礙、高泌乳素血症的發生率顯著降低。啟維很少或不引起對氟哌啶醇敏感的猴發生肌張力障礙，表明遲發生運動障礙（TD）發生率低。該品還能阻斷腎上腺素α1受體，導致用藥早期約有7%的患者出現短暫性低血壓，阻斷H1受體引起嗜睡。
在模擬精神病陰性症狀的爪哇猴子和大鼠的模型上，啟維改變了動物的社會孤獨行為，有改善陰性症狀的有益作用。逆轉苯丙胺誘發的行為模型可臨床觀察抗精神病藥物的作用提供了一種可信的臨床前指標，啟維對該模型的作用表明啟維與氯氮平至少是等兒的。
藥 動 學
口服吸收迅速，不受胃中食物影響，1～1.5h後血藥濃度達峰值，治療劑量範圍血漿半衰期為6～8h，達穩態血濃時間48h，表觀分布容積約10L·kg-1，血漿蛋白結合率為80%～83%，主要由肝細胞色素P450代謝，其主要代謝途徑是CYP3A4同功酶，對由CYP450極代謝的藥物的干擾素極小，但影響CYP3A4同功酶的藥物可能幹擾本品，該藥代謝產物無藥理活性。基本通過腎臟排泄，約占給藥劑量的73%，經糞便排泄占給藥劑量的20%。單次服藥後，低於給藥劑量1%的藥物以原形排泄。種族、性別及吸菸對本品的藥代動力學均無影響。口服清除率老年患者比年輕患者減少30%～35%，肝功能損害的患者減少25%～30%，故嚴重肝損害者需降低劑量，但腎損害的患者無需調整劑量。
臨床評價
由湖南醫科大學精神衛生研究所牽頭，組織北京、上海、廣州共6家醫院和研究所對啟維採用隨機雙盲對照試驗，試驗藥啟維（湖南洞庭藥業股份有限公司，批號：991120）組114例與對照藥氯丙嗪組（江蘇南通第三製藥廠，批號：000128）107例，二藥劑量均為200～800mg· d-1，療程8周。療效指標包括陽性和陰性症狀量表（PANSS），簡明精神病評定量表（BPRS），臨床總體印象量表（CGI），不良反應量表（TESS）和Simpson-Angus量表（SAS）。結果表明：①2組患者的主要療效指標PANSS和BPRS評分均較基線顯著減低（P<0.01）。②PANSS減分率啟維組和氯丙嗪組分別為（65.9±27.8）%和（66.5±26.8）%。③臨床總有效率啟維組68.1%，氯丙嗪組69.6%，2組之間療效比較均無顯著差異。④TESS結果證實、啟維組的不良反應較氯丙嗪組少，活動減少、震顫、扭轉痙攣、靜坐不能、口乾、視物模糊、便秘和頭暈等不良反應發生率啟維組顯著少於氯丙嗪組（P<0.05）。⑤啟維組引起ALT增高、心動過速、體重增加和心電圖異常的發生率少於氯丙嗪組。⑥啟維組的脫落率低於氯丙嗪組（分別為3.5%和9.3%）。
臨床對比研究[2，4，5]表明，啟維治療急性精神分裂症的有效率與其他非典型抗精神病藥相似，對典型抗精神病藥療效不佳的難治患者，服用本品療效優於氟哌啶醇。啟維與氟哌啶醇的抗膽鹼作用比較，前者發生率10%，後者為50%。臨床試驗還發現，啟維在所有治療劑量，即使是高劑量，其EPS發生率亦不高於安慰劑[2，5]，這在易發生EPS的人群中，如青少年女性、老年人、腦器質障礙的病群中均得到證實。啟維無劑量相關的EPS是臨床套用的主要優勢，這有別於利培酮和奧氮平。
適 應 證
精神分裂症雙相障礙，精神分裂樣障礙。
不良反應
常見的不良反應有口乾，心動過速、便秘、頭昏或昏厥、肝功能異常、體重增加、嗜睡、靜坐不能、失眠、興奮或激越、視物模糊、血壓下降、肌緊張、震顫、活動減退、乏力、頭痛、鼻塞、皮膚症狀(按臨床研究中發生率高低排列)。
國外文獻報導，與富馬酸喹硫平有劑量依賴性的不良反應為消化不良、腹痛、體重增加。實驗室檢查發現無症狀的ALT增高與套用喹硫平有關。在與安慰劑對照的臨床試驗中還觀察到以下不良事件，雖然這些不良事件是在接受富馬酸喹硫平的治療時出現的，但並非一定是由藥物所致。
心血管系統：心悸、高血壓、暈厥。
消化系統：消化不良、腹瀉、GGT增加、厭食。
代謝和營養障礙：ALT升高、AST升高、體重增加。
肌肉骨骼系統：肌肉疼痛、肌張力增高。
神經系統：睏倦、焦慮、構詞障礙、抽搐。
呼吸系統： 鼻炎。
皮膚和附屬檔案：皮疹、皮膚乾燥。
特殊感覺：耳痛。
泌尿生殖系統：尿道感染。
與其它抗精神病藥物一樣，富馬酸喹硫平也可能在治療的前幾周引起輕度體重增加，並易於在開始的劑量增加過程中發生直立性低血壓、心悸，甚至有可能出現昏厥。有極少數病人還可發生神經阻滯劑惡性綜合症。有少數病人治療過程中曾觀察到有非空腹狀態下血清甘油三酯和總膽固醇水平輕微升高的現象。富馬酸喹硫平治療第2-4周仍伴有輕微的與劑量有關的甲狀腺激素水平下降，尤其是總T4 和游離T4 ，在長期治療過程中未見進一步下隆，TSH未出現具有臨床意義的改變。總T4 和游離T4 的改變可在停藥後恢復，與療程無關。
與其它抗精神病的藥物一樣，富馬酸喹硫平可導致Q-Tc間期延長。
相互作用
體外抑酶試驗提示，啟維及代謝物對體內由細胞色素P4501A2，2C9，2C19，2D6和3A4介導的代謝幾乎沒有抑制。啟維口服清除率受P4503A4誘導劑苯妥英鈉的誘導，與苯妥英鈉或其他誘導劑如卡馬西平和苯巴比妥合用時，需要調整本品的劑量。甲硫噠嗪降低啟維的血漿濃度，與本品合用時須提高啟維的劑量。
用法用量
口服，初始劑量為每次25mg，bid，d2～3劑量每次增加25～50mg，若能耐受，d4劑量增至300～400mg·d-1，分2或3次給藥。若需要進一步調整劑量，間隔時間不得少於2d，推薦的增減劑量為每次25～50mg，bid 。300～500mg·d-1的劑量適合於大多數精神分裂症患者。老年患者，包括肝損害者應從小劑量25mg·d-1開始，增量宜慢，以25～50mg量增加直至有效劑量。
注意事項
哺乳期婦女和對本品過敏者禁用。①暫不推薦給妊娠婦女及兒童。老年患者劑量宜小，增量宜慢。
③所從事的工作需要高度精神集中的患者，如駕駛汽車或操作危險機器者服用本品時應慎重。
④建議在治療初期和長期服藥時，採用適當的方法如裂隙燈或其他敏感方法監測白內障的發生，每半年檢查一次。
⑤由於抗精神病藥物影響體溫調節中樞，故有體溫升高情況的患者在使用本品時應適當注意。
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