《呼吸機相關性肺炎中HMGB1參與肺部炎症失控的機制研究》是依託華中科技大學，由武慶平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：呼吸機相關性肺炎中HMGB1參與肺部炎症失控的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：武慶平
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
長時間機械通氣(PMV) 治療的重症患者肺部常發生反覆感染和持續組織損傷（呼吸機相關性肺炎，VAP），易引起肺部炎症失控，是ICU中此類患者治癒率差和死亡率高的主要原因，具體機制尚未明確。根據文獻報導及我們的工作基礎，推測HMGB1（一種重要的損傷相關模式分子）在肺失控性炎症中發揮重要作用。具體機制可能為，機械通氣活化TGF-β，TGF-β與HMGB1相互誘生，HMGB1的持續產生放大了肺部的炎症反應並造成組織損傷，同時削弱機體對細菌的防禦力引起反覆感染，這可能是VAP中肺部炎症失控的主要原因。據此，本課題擬以盲腸結紮穿孔模型誘導肺損傷，在此基礎上行PMV合併細菌感染，通過此肺部非可控性炎症模型，並結合臨床，探討HMGB1及其相關信號通路參與肺部炎症失控的機制。通過本項目將為闡明肺部炎症失控機制提供新的依據，為解決ICU內ALI/ARDS患者機械通氣後肺部失控性炎症問題提供新的策略。
結題摘要
本研究採用流式細胞儀和液相色譜、免疫螢光、分子生物化學、蛋白免疫印跡等手段，並運用在體和細胞水平的急性肺損傷和呼吸機肺損傷模型研究機體的炎症發生髮展、消退以及炎症失控等變化，我們發現： （1）急性肺損傷動物模型下機體內源性的RvD1表達規律；（2）消退素D1通過誘導AKT信號通路磷酸化抑制凋亡相關信號分子的表達減輕脂多糖誘導的人原代肺泡上皮細胞凋亡，以及通過抑制抑制人原代肺泡上皮二型細胞內 IκB-α 的降解和磷酸化從而起抗炎作用；（3）HMGB1和RIP3在重症肺炎中表達升高，並且壞死增多、凋亡減少，可能是肺部炎症失控的原因；（4）用盲腸結紮穿孔模型在第一天和第四天分別行小潮氣量通氣和中等潮氣量通氣，發現CLP 4day+LMV和CLP 4day+MMV相對於CLP 4day的小鼠肺部中性粒細胞的浸潤增多，MMV比LMV通氣更容易加重已受損肺部的炎症反應，這一現象在膿毒症晚期（CLP後4day）更顯著，LMV在膿毒症晚期（CLP後4day）能顯著促進炎症因子的合成；（5）在體動物脂多糖和機械通氣雙重打擊模型下，長時間機械通氣可明顯激活JAK2/STAT1信號通路，抑制JAK2/STAT1信號通路能減輕動物整體的炎症反應，包括減輕肺組織病理損傷，降低肺泡灌洗液內促炎症反應炎症因子水平，同時肺內細胞的凋亡和自噬均減少；（6）以遠程缺血預處理為干預在一項大樣本單中心研究中發現STAT3與STAT5共同激活介導了ToF患兒心肌保護的作用。上述結果綜合證明了機械通氣在肺部基礎炎症後期以及較大潮氣量和較長時間的通氣對機體的炎症放大作用更明顯，HMGB1作為急性肺損傷和機械通氣損傷的重要炎症介質，其在活化巨噬細胞、中性粒細胞等多種固有免疫細胞的同時參與了肺組織損傷和放大炎症反應，與RIP3介導的程式性壞死和凋亡自噬等存在多種聯繫；HMGB1上游信號通路之一的JAK/STAT信號通路可能成為調控HMGB1以及炎症轉歸的治療靶點。
