《ULK1-FIP200調控HMGB1轉位介導的自噬相關白血病耐藥的機制研究》是依託中山大學，由方建培擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ULK1-FIP200調控HMGB1轉位介導的自噬相關白血病耐藥的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：方建培
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
白血病是兒童常見的惡性腫瘤。耐藥是難治、復發的重要因素，自噬在其中發揮重要作用。但自噬起始時HMGB1從胞核轉位到胞漿，和關鍵蛋白複合物ULK1-FIP200、Beclin1-HMGB1，三者之間的調控機制尚不明確。前期研究和預實驗發現ULK1-FIP200通過協助HMGB1轉位促進Beclin1-HMGB1形成，這一過程與HMGB1乙醯化有關；利用生物信息學還預測了STAT5可能激活SIRT6轉錄活化並通過PARP-1影響HMGB1的乙醯化。因此我們推測ULK1-FIP200是通過磷酸化激活STAT5，並導致SIRT6轉錄活化，藉助PARP-1對HMGB1進行乙醯化修飾來協助其轉位，從而促進下游Beclin1-HMGB1組裝，介導自噬相關白血病細胞耐藥。本項目擬通過體內外實驗，明確這一科學假說，對深入闡明自噬介導的白血病耐藥機制有重要意義，有望為解決白血病乃至其他腫瘤耐藥難題提供新思路。
結題摘要
白血病是兒童常見的惡性腫瘤，而耐藥是白血病難治、復發的重要因素，其中自噬發揮重要的作用。已有研究表明HMGB1在化療藥物所致白血病耐藥的機制中發揮重要作用。研究表明自噬起始時HMGB1從胞核轉位到胞漿，但其與自噬的關鍵蛋白複合物ULK1-FIP200、Beclin1之間的調控機制尚不明確。本項目擬探討ULK1-FIP200調控HMGB1轉位介導的自噬相關白血病耐藥的具體分子機制。本課題組從臨床數據切入，發現自噬關鍵蛋白HMGB1與兒童急性淋巴細胞白血病相關。在體外細胞實驗中，發現沉默FIP200可顯著抑制化療誘導的白血病細胞自噬，並恢復恢復白血病細胞對化療敏感性；在化療藥物誘導的自噬中，ULK1-mAtg13-FIP200複合物是HMGB1- Beclin1複合物的形成的上游信號；ULK1-mAtg13-FIP200複合物的形成能促進HMGB1的核-漿轉位以及下游HMGB1-Beclin1複合物的形成，進而上調自噬。進一步研究還表明PARP-1可以促進HMGB1進行聚ADP核糖基化並易化其乙醯化；SIRT6作為PARP-1活化的上游信號參與HMGB1的核-漿轉位；沉默SIRT6及PARP-1基因可抑制HMGB1的核-漿轉位及化療藥物誘導的白血病細胞的耐藥自噬，SIRT6-PARP1複合物的形成與HMGB1的聚ADP核糖基化及乙醯化相關。動物實驗也初步證實了HMGB1聚ADP-核糖基化以及乙醯化可促進其核-漿轉位誘導的白血病細胞發生自噬相關耐藥。綜上所述，本項目闡明了ULK1-FIP200複合物通過活化SIRT6-PARP-1，促進HMGB1的聚ADP-核糖基化以及乙醯化，從而促進其發生核-漿轉位並介導自噬相關白血病耐藥的分子機制。該研究成果為制定抗腫瘤及抗耐藥聯合治療策略提供了理論依據，為解決白血病耐藥難題提供了新思路。
