去氧氟尿苷

去氧氟尿苷（Doxifluridine）是一種白色固體的化學品，別名：多西氟尿啶，化學式為C₉H₁₁FN₂O₅，分子量為246.19200，熔點188~192℃。去氧氟尿苷臨床上口服主要用於治療乳腺和胃腸道惡性腫瘤以及其他實體瘤。

基本介紹

• 中文名：去氧氟尿苷
• 外文名：doxifluridine
• CAS號：3094-09-5
• 分子式：C9H11FN2O5
• 分子量：246.19200
• 熔點：188-192℃

基本信息

中文名稱：去氧氟尿苷

中文別名：多西氟尿啶; 5-氟-5'-脫氧尿苷; 5'-脫氧-5-氟尿苷; (+)-5-氟-5'-脫氧尿苷;

英文名稱：doxifluridine

英文別名：DOXIFLUIRDINE; 5'-DEOXYFLUOROURIDINE; 5-Fluoro-5'-deoxyuridine; 5'-Deoxy-5-fluorouridine; 1-(5-Deoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-fluorouracil;

CAS號：3094-09-5

分子式：C₉H₁₁FN₂O₅

化學結構：

分子量：246.19200

精確質量：246.06500

PSA：104.55000

物化性質

外觀與性狀：白色固體

密度：1.63g/cm³

熔點：188-192 °C(lit.)

折射率：20 ° (C=1, H₂O)

穩定性：Stable at normal temperatures and pressures.

儲存條件：Keep tightly closed.

毒理學數據

1

試驗方法：口服
攝入劑量： 3390毫克/千克
測試對象：齧齒動物-鼠
毒性類型：急性
毒性作用：1.嗜睡（普通抑鬱活動）
2. 對頭髮有影響
2
試驗方法：皮下
攝入劑量： 2毫克/千克
測試對象：齧齒動物-鼠
毒性類型：急性
毒性作用：對頭髮有影響
3
試驗方法：口服
攝入劑量： 7 mg/kg/5W-I
測試對象：齧齒動物-鼠
毒性類型： MutipleDose
毒性作用：1.胸腺重量的變化
2.對頭髮有影響
3.體重減輕或減少

LD50(14天)(mg/kg)：小鼠，靜注>1000，皮下注射>2000；大鼠，靜注>1000，皮下注射>2000。

LD50(mg/kg)：雄小鼠，經口>5000；雌小鼠，經口>5000；雄大鼠，經口3471；雌大鼠，經口3390。

生態學數據

該物質對環境可能有危害，對水體應給予特別注意。

分子結構數據

1、 摩爾折射率：51.91

2、 摩爾體積（m/mol）：150.6

3、 等張比容（90.2K）：435.5

4、 表面張力（dyne/cm）：69.8

5、 極化率（10cm）：20.58

性質與穩定性

遵照規定使用和儲存則不會分解。

貯存方法

密閉於陰涼乾燥環境中。

合成方法

1. 2,4-二(三甲基矽氧基)-5-氟尿嘧啶的製備

在反應瓶中加入5-氟尿嘧啶2g(15.38mmol)、六甲基二矽胺6g(37.04mmol)、硫酸銨0.02g(0.15mmol),攪拌加熱至回流,回流反應7h.於60~80 ºC減壓蒸除未反應的六甲基二矽胺,得淡黃色油狀物2,4-二(三甲基矽氧基)-5-氟尿嘧啶,冷至室溫後用甲醇稀釋至10ml備用.

2. 2’,3’,5’-三乙醯-5-氟尿嘧啶核苷的製備

在上步盛有5-氟尿嘧啶的反應瓶中加入四乙醯核糖4g(12.58mmol)和二氟甲烷25ml,攪拌15min,(室溫下).再向反應瓶中攪拌滴加三氯化鋁[2.2g(16.4mmol)]的二氯甲烷(1.8ml)溶液,滴加速度以控制反應溫度不超30 ºC為準,滴加時間約45min,滴加畢,繼續攪拌反應75~120min.

在攪拌下慢慢向反應瓶中加水1ml,攪拌20min,邊攪拌邊加入固體NaHCO3 8g,以反應液不溢出為宜,調至pH6.5±1,停止攪拌.抽濾,濾餅用二氯甲烷(5ml×4)洗滌,合併濾液和洗液,於50~70 ºC減壓蒸除二氯甲烷,剩餘物為糖漿狀物2’,3’,5’-三乙醯-5-氟尿嘧啶核苷無需進一步純化, 直接用於下步反應.

3. 5-氟尿嘧啶核苷的製備

在反應瓶中加入化合物2’,3’,5’-三乙醯-5-氟尿嘧啶核苷和甲醇30ml,加熱攪拌溶解#攪拌下加入NaOH[0.8g(19mmol)]的甲醇(10ml)溶液,攪拌均勻後,靜置2h,用TLC跟蹤[乙酸乙酯/甲醇/水(70:40:5)為展開劑] 檢測為單一斑點(R₁≈0.6)時,在攪拌下緩慢滴加濃硫酸0.53g(19mmol).滴畢,抽濾,濾餅用甲醇(5ml×4) 洗滌,合併濾液和洗液,置於反應瓶中加熱至60~80 ºC,減壓(80~96kPa)蒸餾回收甲醇,並濃縮至乾,得白色固體5-氟尿嘧啶核苷,不需進一步純化,直接用於下步反應.取所得粗品1g用無水乙醇10ml重結晶,得5-氟尿嘧啶核苷純品0.65gmp171~172 ºC.可供分析使用.

4. 2’,3’-異亞丙基-5-氟尿嘧啶核苷的製備

在反應瓶中加入5-氟尿嘧啶核苷和丙酮40ml,攪拌下緩慢滴加濃硫酸0.3ml,加熱至回流至瓶中固體溶解.再

加入無水硫酸銅3.0g,繼續攪拌回流8h.TLC跟蹤[展開劑:乙酸乙酯/甲醇/水(70:40:5)]檢測5-氟尿嘧啶核苷斑點消失.分批加入NaCO3 2.4g調至中性,控制加入速度,以反應瓶內反應液不外溢為準.濾除無機鹽,並用丙酮10ml洗滌.合併濾液和洗液,加熱至70~80 ºC蒸出丙酮,剩餘物用甲醇6ml和水6ml溶解(微熱),趁熱過濾,濾液冷凍結晶,得長針狀晶體0.35g, 5-氟尿嘧啶到2’,3’-異亞丙基-5-氟尿嘧啶核苷收率80.3%,mp220~202 ºC.

5. 2’,3’-異亞丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷的製備

在反應瓶中加入化合物2’,3’-異亞丙基-5-氟尿嘧啶核苷3.05g(10.1mmol)和DMF9.15ml,攪拌溶解,再加入亞磷酸三苯酯/碘甲烷6.1g(13.5mmol),於25~40ºC攪拌反應4h.TLC跟蹤[展開劑:二氯甲烷/甲醇(9:1)]檢測2’,3’-異亞丙基-5-氟尿嘧啶核苷斑點消失.再加入甲醇6.1ml,繼續攪拌反應30min.將反應液轉至分液漏斗,用二氯甲烷15ml和2%NaSO3水溶液10ml與其混合充分振搖10min,分取有機層,用水(20ml×3)洗滌,乾燥有機層。

在60~70 ºC/80~90kPa條件下濃縮至原體積的1/3,冷卻,放置過夜析晶.抽濾,得短針狀晶體2’,3’-異亞丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷.母液重複前述後處理操作兩次,合併得2’,3’-異亞丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷晶體3.4g, 收率81.7%,mp203~204 ºC.

6. 2’,3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷的製備

在氫化反應瓶中加入2’,3’-異亞丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷3.4g(8.25mmol)、乙酸鈉3.4g(41.5mmol)、Raney Ni 1g和甲醇20ml,用N2置換瓶中空氣,然後用H2置換瓶中N2,通H2反應5h,直至不再吸收氫氣時,停止攪拌,結束反應.過濾,濾餅用甲醇(5ml×2)洗滌,合併濾液和洗液,於70~80 ºC下減壓濃縮(80~96kP_a)蒸除甲醇,固體剩餘物加水10ml和二氯甲烷10ml,於50 ºC下保溫攪拌1h.移至分液漏斗中充分劇烈振搖20min,水層用二氯甲烷(20ml×3)提取.合併二氯甲烷相,無水Na₂SO₄乾燥,過濾,濾液於60~70ºC.下蒸除二氯甲烷,得無色透明糖漿狀物2’,3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷.無需進一步純化,直接用於下步反應.

7. 去氧氟尿苷的合成

在反應瓶中加入上步產物2’,3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷一批量和甲醇10ml,攪拌溶解,再加入H₂SO₄0.3ml和甲醇30ml,攪拌回流反應1.5h.用TLC跟蹤[展開劑:二氯甲烷/甲醇(9:1)]確定反應終點.反應畢#用石灰乳中和反應液,調至pH5~6,濾除無機鹽.濾液加熱至70~80 ºC,減壓濃縮至乾剩餘物加二氯甲烷10ml, 回流1h.冷卻,過濾,風乾,得粗品1.83g,用無水乙醇33ml重結晶,得白色針狀結晶去氧氟尿苷1.52g.母液濃縮後所得固體重結晶得去氧氟尿苷0.17g. 共得去氧氟尿苷1.69g,從2’,3’-異亞丙基-5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷到去氧氟尿苷的收率83.18%,從5-氟尿嘧啶到去氧氟尿苷總收率為54.6%,mp190~192 ºC.

藥物相關基本信息概況

去氧氟尿苷（Doxifluridine Capsules），商品名可弗。用於治療乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌、鼻咽癌。本藥品被歸類到胃癌等藥品分類。

用途介紹

1. 氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，為氟尿嘧啶的前體藥物。在腫瘤組織記憶體在著的胸腺嘲嚏核苷磷酸化酶，對其進行作用而使其在腫瘤內轉化為氟尿嘧啶，從而發揮抗腫瘤的作用。其抗腫瘤的專一性較強，毒性較低。臨床用於胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌，緩解率可達30%以上。

2. 醫藥中間體。

3. 本品為抗腫瘤藥,是氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物,在腫瘤組織內受嘧啶核苷磷酸化酶的作用,轉化成游離氟尿嘧啶,從而抑制腫瘤細胞DNA、RNA的生物合成,顯示其抗腫瘤作用.由於這種酶的活性在腫瘤組織中較正常組織高,故本品在腫瘤內轉化為5-FU的速度快而對腫瘤有選擇性作用.用於乳癌、胃癌、直腸癌的治療,其毒性低.

副作用（不良反應）

1、骨髓抑制主要為白細胞及血小板減少，偶見全血細胞減少；

2、消化系統：噁心、嘔吐、食欲不振，時有腹痛、腹脹、便秘、口腔炎等，偶見胃潰瘍、舌炎等；

3、精神神經系統：定向或聽覺障礙，偶行路或感覺障礙，椎體外系徵候以及麻痹、尿失禁等。偶見嗅覺異常；

4、心電圖異常、脫髮、色素沉著、蕁麻疹等。

去氧氟尿苷禁忌症

對本品有過敏或正接受抗病毒藥索立夫定（Sorivudine）治療的患者禁用。

服用去氧氟尿苷須注意的事項

特別注意感染症狀、出血傾向的發生。可能會引起嚴重的腸炎（出血性腸炎、缺血性腸炎、壞死性腸炎）與脫水。密切注意病人情況，當發生嚴重的腹部疼痛、腹瀉及其它症狀時，立即停藥並對症治療。

1.對本藥有嚴重過敏者禁用。骨髓抑制，肝、腎功能障礙，並發感染，心臟疾病或有心臟病史，水痘患者慎用。

2.對妊娠和哺乳的影響動物實驗顯示，本藥有致畸作用，並可進入乳汁，故孕婦不宜使用，哺乳婦女用藥時應停止哺乳。

3.對兒童的影響早產兒、新生兒、乳嬰或小兒的安全性尚未確定。

4.對老年人的影響一般高齡者的生理機能低下，應慎用。

去氧氟尿苷的用法用量

注意：同種藥品可由於不同的包裝規格有不同的用法或用量。本文只供參考。如果不確定，請參看藥品隨帶的說明書或向醫生詢問。

口服，一天總量4-6粒（0.8-1.2g），分3-4次，並根據年齡、症狀可適當增減，或遵醫囑，與其他抗腫瘤藥物一起使用時，請遵醫囑。

去氧氟尿苷貯藏方法

遮光、密閉保存

市場上的去氧氟尿苷

§ 可弗

§ 批准字號：國藥準字H20020332

§ 包裝規格：0.2g/粒