劑量-反應評估

劑量-反應評估是環境健康風險評估“四步法”中繼危害識別之後的第二個步驟，通過劑量-反應評估為風險特徵提供相應的毒理學數據。美國國家環保局 （U.S. Environmental Protection Agency，USEPA） 的人群健康風險評估四步法模型將劑量-反應評估（dose-response assessment）定義為“描述在某一化學物質一定的暴露劑量與暴露條件下，不良健康效應產生的可能性與嚴重程度”。劑量-反應評估為評估健康風險提供轉換暴露信息的數學基礎。

基本介紹

• 中文名：劑量-反應評估
• 外文名：Dose-response assessment
• 前提：一定的暴露劑量與暴露條件下
• 作用：為評估健康風險提供基礎
• 屬於：環境健康風險評估“四步法”
• 依據：有反應的最低劑量

劑量-反應評估

劑量-反應評估是環境健康風險評估“四步法”中繼危害識別之後的第二個步驟，通過劑量-反應評估為風險特徵提供相應的毒理學數據。美國國家環保局（U.S.Environmental Protection Agency，USEPA）的人群健康風險評估四步法模型將劑量-反應評估（dose-response-assessment）定義為“描述在某一化學物質一定的暴露劑量與暴露條件下，不良健康效應產生的可能性與嚴重程度”。劑量-反應評估為評估健康風險提供轉換暴露信息的數學基礎。

環境健康風險評估中，劑量-反應評估的任務包括由動物實驗或人群研究的數據評估化學物質暴露與健康效應間所存在的定量關係，以及用某種化學物質劑量-反應量化數據預測其受暴露後的效應。劑量-反應評估的依據為可能產生嚴重效應或導致嚴重效應開始發生的前驅效應的最低劑量；其潛在的假設為，如果此最低劑量不會產生上述的嚴重效應或前驅效應，則其他的效應也不應該發生。

劑量-反應評估的影響因素

劑量-反應評估的影響因素包括暴露強度、暴露者年齡及其他所有影響健康的混雜因素。在進行危害認定時，常缺乏人群的劑量-反應關係數據，且可用數據往往只包括劑量-反應關係的暴露劑量的部分可能範圍。因此，需要使用一些外推法將劑量外推到比現有科學研究劑量更低的水平。動物實驗研究也可用於補充劑量-反應關係數據的不足。使用實驗動物進行的研究可以在研究設計階段對實驗動物的數量、組成結構（年齡、性別、種類）、暴露劑量以及效應的度量等進行控制。因為對實驗條件有著較好的控制，動物實驗的統計結果往往相對於那些未能很好地控制混雜因素的觀察性研究更有意義。但是，動物實驗研究的劑量總是比人類實際暴露高很多，所以必須外推到較低的劑量；並且為了預測人類的劑量-反應關係，動物實驗研究必須進行物種外推。所謂的閾值指某種化學物質開始產生毒效應的劑量，低於閾值時效應不發生，超過閾值時效應將發生。

閾值

閾值即引起嚴重效應或是前驅效應的最低劑量。閾值常用未觀察到有害作用的最高劑量（no-observed-adverse-effect-level，NOAEL）和觀察到有害作用的最低劑量（lowest-observed-adverse-effect-level，LOAEL）進行推算。NOAEL指在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，某種化學物質不引起機體可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度；LOAEL指在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，某種化學物質引起機體損害的最低劑量或濃度。閾值主要套用於非線性劑量-反應評估，評估非致癌化學物質的健康危害風險。即使僅有微量的暴露，致癌性化學物質也會對可能人或動物產生有害效應，且效應與劑量成正比，這樣的劑量則沒有上述的閾值，必須使用線性劑量-反應評估的方法進行健康效應風險評估。

影響劑量-反應關係的因素包括危害性化學物質的物理化學特性、效應的種類（癌症、疾病、死亡等）、實驗或調查的研究對象（人或動物）等。此外暴露途徑也是影響因素，不同暴露途徑產生的效應可能存在差別。進入生物體內的內在劑量以及暴露濃度與靶器官實際暴露劑量的關係也是需要考慮的因素。毒理學使用毒物動力學對毒物進入體內後的吸收、分布、代謝與排泄進行研究；基於生理學的藥物動力學模式（physiological based pharmaco kinetics，PBPK）則可對靶器官劑量進行定量預測。

毒理學中，廣義的劑量-反應關係定量研究通常可分為兩類：（1）暴露於某一環境物質的劑量與個體的某種反應強度之間的關係，又稱為劑量-效應關係；（2）某種化學物質的暴露引起某種反應的個體在暴露群體中所占的比例（可用百分數表示）。在風險評估的四步法中的劑量-反應關係主要指的是後者。

毒理學中，廣義的劑量-反應關係定量研究通常可分為兩類：（1）暴露於某一環境物質的劑量與個體的某種反應強度之間的關係，又稱為劑量-效應關係；（2）某種化學物質的暴露引起某種反應的個體在暴露群體中所占的比例（可用百分數表示）。在風險評估的四步法中的劑量-反應關係主要指的是後者。

劑量-反應關係評估方法

劑量-反應關係評估有兩個步驟。第一步是對所有的數據進行可用性評價，以便於確定現有的研究數據所涉及的劑量是否滿足劑量-反應關係評估所需的劑量範圍。但是，這個觀察範圍可能並沒有包括充足的數據來鑑別出對人群沒有任何不良反應的劑量值。劑量-反應關係一般是在流行病學調查和動物實驗資料的基礎上估算出來的。人群流行病學調查資料因不存在研究對象與人類種屬方面的差異，所以為首選資料。在缺乏人群流行病學調查資料的情況下，也可以用動物實驗資料進行外推。第二步是使用現有研究或者從毒理資料庫檢索得到的毒理學數據，通過一定的方法，計算出相應的劑量-反應關係指標。根據化學物質是否有閾值，暴露途徑的不同，以及暴露時間的長短，計算方法也有所差別。

劑量-反應關係計算的基本理論

劑量-反應關係評估的第一步，評估現有研究數據和相關信息，即明確化學物質對器官、組織、細胞或分子的作用，從作用開始到發生病理的改變，最終發展到不良反應，如癌症的形成。化學物質的不同作用方式決定了第二步外推的本質是非線性還是線性的劑量-反應關係評估。

判定化學物質的作用類型

劑量-反應關係評估的第一步是為了解人類已獲取某種化學物質毒性的實驗數據中的劑量-反應關係。根據評估的目的不同，可分為對不同危害性化學物質的暴露造成的不同特定效應的定性評估及定量評估。以實驗數據或流行病學數據作為基礎，判別物質是否有具有閾值效應。有閾值化學物質（thresholdcompounds）是指已知或假設人（或動物）暴露低於一定的劑量時，不發生有害效應的化學物質，包括非致癌物和非遺傳毒性的致癌物。無閾值化學物質（non-thresholdcompounds）是指遺傳毒性的致癌物，是已知或假設其作用是無閾值的，即大於零的所有劑量都可以誘導出致癌效應的化學物質。如為有閾值化學物質，則推估參考劑量或參考濃度（referencedose,RfD;referenceconcentration,RfC）；如為無閾值化學物質，則需查詢斜率因子（slopefactor，SF）或吸入途徑單位風險因子（inhalationunitriskfactor，IUR）。在執行評估的過程中，USEPA視幾乎每一種非致癌物都具有產生不良健康效應的閾值，屬於有閾值化學物質，幾乎每一種致癌物都沒有這樣的閾值，屬於無閾值化學物質。

非線性劑量-反應關係評估

非線性劑量-反應關係評估通常用於危害性化學物質產生的不良健康效應具有閾值的情況下。暴露劑量範圍在0到某一限制（閾值）之內時，靶器官會對有閾值化學物質耐受，從而觀察不到不良反應；暴露劑量超過閾值後，不良反應（或前驅反應）開始出現。人群中存在敏感者，其發生不良反應的閾值是最低的，因此，敏感人群更應該受到關注。如果“作用方式”信息提示毒物具有閾值，即低於某一暴露劑量不會發生不良反應，則評估的類型屬於非線性劑量-反應關係評估。“非線性”在這裡是狹義的，而非它在數學領域中的定義；非線性評估中的劑量-反應關係在暴露劑量為0時，斜率為0，不同暴露劑量下斜率發生相應的變化。

在非線性劑量-反應關係評估中，NOAEL指的是無論在統計學意義上還是生物學意義上，暴露組的健康效應均與對照組無明顯不同的最高劑量。但動物實驗中NOAEL的觀察有一定的難度，因此常採用在暴露組觀察到的LOAEL替代NOAEL。由於一般人群多屬低暴露，不能直接使用動物實驗或流行病學研究的結果來評估其致癌效應。閾值是由NOAEL、LOAEL等考慮了不確定因子（uncertaintyfactors，UFs）後推理得出的。UFs是為求得RfD/RfC，說明關鍵研究（其研究結果用於推算RfD/RfC）的可信性、物種間外推、個體間變異、全部資料的充分性和毒性性質的各個因子的乘積。UFs包括從動物外推至人的種屬差異，通常乘以10；UFs還包括人群中的敏感性差異，因此一般還需再乘以10；最終UFs需要乘以100。如果是使用LOAEL代替NOAEL，則UFs還需要再乘以10；在缺乏主要毒理學數據的情況下，可能還需要增加UFs。當關鍵研究中定性評估存在額外不確定性，以及在所有資料庫中對某一化學物質無明確的UFs時，也會使用修正因子（modifyingfactor，MF）。MF的值在0~10之間，其默認值為1。

當已確定某種化學物質有閾值，使用非線性劑量-反應關係方法進行評估後，還需要確定此種化學物質的暴露途徑（吸入、經口攝入、皮膚接觸），不同途徑的毒理學過程、計算指標與外推方法有所不同。

線性劑量-反應關係評估

若危害性化學物質的“作用方式”信息提示其毒性沒有閾值，則以線性劑量-反應進行評估。線上性劑量-反應關係評估中，理論上在沒有暴露的情況下，不會產生不良反應。但是只要有此種化學物質的暴露，不論劑量多少都會有不良反應產生。癌症風險的評估一般屬於此類範疇。在沒有足夠的“作用方式”信息時，如果是致癌物，則使用線性外推法作為劑量-反應關係評估的折衷方法。線性劑量-反應關係評估過程中不使用UFs進行外推。線性劑量-反應關係評估的圖形可以表示為，從觀測值描點到原點（劑量與反應均為0的點）做直線。在使用模型模擬了劑量-反應數據後，得出基於終生暴露的該化學物質的SF；在暴露途徑為吸入時，類似於SF，使用IUR表示。SF是定量表征劑量-反應關係的毒理學參數，即斜率。SF基於終生的暴露而得出，常用單位為[mg/（kg·d）]-1。SF的含義為在某種預測的速率下，隨著暴露於化學物質量的增加，腫瘤發病風險增加的可能性。