最大耐受劑量，是指在外來化合物急性毒性實驗中，化學物質不引起受試對象（實驗動物）出現死亡的最大劑量。最大耐受劑量強調的是不引起受試動物死亡的最高劑量。如果超過該劑量，就會出現受試動物死亡情況。因此，理論上，最大耐受劑量對於一個藥物來說是一個相對固定的值，該數值本身對於闡明某個藥物的急性毒性情況就是一個重要的參考信息。最大耐受劑量也受個體差異的影響，存在很大的波動性。最大耐受劑量常作為急性毒性試驗中選擇劑量範圍的依據。最大耐受劑量是由90天毒性實驗確定的，此劑量應使哺乳動物體重減輕不超過對照動物的10%，並且不引起死亡及不導致壽命縮短的中毒症狀或病理損害。
基本介紹
- 中文名：最大耐受劑量
- 外文名：maximum tolerated dose
- 簡稱：MTD
- 相關學科：藥理學、藥代動力學
- 別稱：最大耐受濃度
背景,簡介,與新藥研究的關係,最早方案提出,缺點,改進方法,設計方案的套用現狀與改進方向,相關實驗研究,
背景
最大耐受劑量是美國國立癌症研究所1976年推薦以預測的最大耐受劑量為哺乳動物致癌實驗的高劑量。最大耐受劑量是由90天毒性實驗確定的，此劑量應使動物體重減輕不超過對照動物的10%，並且不引起死亡及不導致縮短壽命的中毒症狀或病理損害。
簡介
指在外來化學物質急性毒性實驗中，化學物質不引起受試對象（實驗動物）出現死亡的最高劑量，縮寫為LD0。若高於該劑量即可出現死亡。最大耐受劑量以毫克/公斤（體重）表示。
與LD100（絕對致死劑量）的情況相似，LD0也受個體差異的影響，存在很大的波動性。由於實驗動物對外來化學物質的感受性有個體差異，隨實驗動物數增多，最大耐受劑量可能下降，故難以在實驗中得到可重複的結果。一般不用最大耐受劑量來比較兩種外來化合物的毒性。上述LD0和LD100常作為急性毒性試驗中選擇劑量範圍的依據。
與新藥研究的關係
新藥的臨床試驗通常分為三個階段。第Ⅰ階段臨床試驗是在大量實驗室研究與動物試驗的基礎上，將新藥首次用於人體試驗。試驗的目的在於從臨床上了解劑量反應與毒性，研究人體對新藥的耐受性和藥代動力學，評估藥物在人體內的作用機理，進行初步的人體安全性評價，以提供初步的給藥方案，確保第Ⅱ階段臨床試驗科學、有效地進行。為了確定藥物的最大耐受劑量(MaximumToleratedDose，簡記為MTD)，Storer(1989)提出了一種Up-and-Down設計。在該設計中，最大耐受劑量的定義為導致至少6例的病人組中≥1/3人出現劑量限制性毒性的劑量水平。
最早方案提出
關於確定MTD的最早的設計方案是Storer在1989年給出的Up－and－Down方法。在該設計中，MTD被定義為導致至少6例的受試者中多於2人出現劑量限制性毒性的劑量水平。具體執行時將選定最低劑量作為試驗起始劑量，每次安排3人進入試驗，並按下面方式進行劑量的增加：評估測試劑量下的受試者，如果沒有出現中毒現象，則增加到下一個劑量；如果出現中毒現象，但中毒人數不超過1人，則在該劑量下重新評估另外3個受試者，若總中毒人數不超過2人，則增加到下一個劑量；否則，停止試驗且推薦前一個劑量為MTD。Up－and－Down設計的優勢是計算簡單、容易臨床實現。
缺點
不足之處在於缺乏充足的統計依據，不能充分利用試驗數據，對毒性估計的準確程度較差等。
改進方法
Up-and-Down設計本身缺乏充足的統計依據，存在的弊端也很多。比如，觀察時間相對較長，不能充分利用試驗數據，對毒性估計的準確程度較差等等。但因其計算簡單、容易臨床實現，同時又缺乏一個行之有效的備選方法，迄今為止在美國的第Ⅰ階段臨床試驗中仍處於支配地位。1990年，O'Quigley，Pepe和Fisher首次提出一種貝葉斯方法(即ContinualReassessmentMethod，簡記為CRM)來設計、分析治癌新藥的第Ⅰ階段臨床試驗，估計藥物的最大耐受劑量。與傳統的Up-and-Down設計方案相比，CRM方法充分利用了已參加病人的全部反應信息，在效能上占有絕對優勢。但是，CRM方法仍存在時間過長的問題，而且在臨床試驗中起始劑量不從最低劑量開始，每次劑量的增加會超過一個劑量水平等新出現的問題讓大多數臨床專家難以接受。為此，之後又有很多文獻對其進行改進。2000年，Gasparini和Eisele提出了一種不必假定劑量-毒性曲線的CRM方法，稱為Curve-free(無曲線)CRM方法。該方法的創新在於:把感興趣劑量組的毒性機率向量看做參數，直接賦予先驗分布，然後利用觀測到的所有病人的毒性反應信息，確定下組病人的劑量分配。然而，該試驗設計必須把所有的劑量水平同時分配給受試者服用後才能進行計算。這樣做在劑量高時是很危險的，不僅會增加中毒現象出現的頻率，而且病人一旦中毒，程度會非常嚴重。因此影響了Curve-freeCRM的臨床實現。
設計方案的套用現狀與改進方向
在新藥的第I階段臨床試驗中，不論是貝葉斯方法的提出，還是基於Up－and-Down方案設計的改進，充分利用受試者的反應信息，準確地推薦出藥物的MTD，同時最大可能地保護受試者避免暴露在高毒性劑量之下一直是統計工作者追求的目標。值得思考的是，包括貝葉斯方法在內的各種方法的不斷更新雖然在效能上優勢加強，理論意義有所突破，但依然難於臨床實現。時至二十一世紀，在美國的第I臨床試驗中處於支配地位的仍然是傳統的Up－and-Down方案設計。基於此，今後改進的方向希望既能保留該方法的臨床優勢，又能針對該方法缺乏充足的統計依據，對毒性估計的準確程度較差等問題給予改進，增強臨床試驗結果的可信度，確保第II階段臨床試驗有效進行。
相關實驗研究
標題：納米銀凍乾粉小鼠經口最大耐受劑量實驗
目的：測定納米銀凍乾粉小鼠經口給藥的最大耐受劑量。
方法：按照最大耐受劑量測定法，將ICR小鼠40隻隨機分為對照組和實驗組，每組20隻，實驗組採用最大濃度、最大容積的納米銀凍乾粉一次經口給藥，對照組給予等量生理鹽水，觀察小鼠給藥後2周內的行為、外觀、進食、排泄物、主要臟器的大體和病理學改變以及死亡情況，並計算小鼠對納米銀的最大耐受量。
結果：納米銀凍乾粉小鼠經口染毒後，行為無異常，攝食量、體重等與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05），各主要臟器無明顯異常改變，2周內無死亡。
結論：採用最大濃度、最大容積的納米銀凍乾粉行小鼠經口給藥最大耐受量試驗，經折算最大耐受劑量為臨床成人日用量的3 592倍。
