馬來酸氟吡汀是一種新型的止痛藥，其作用機制是一種選擇性神經原鉀通道開放劑(Selective Neuronal Potassium Channel Opener, SNEPCO)，具有止痛，肌肉鬆弛和神經保護三重功效。主要用於各種類型的中等程度的急性疼痛的治療，如外科手術、創傷等引起的疼痛以及頭痛/ 偏頭痛及腹部痙攣等。
基本介紹
- 中文名：馬來酸氟吡汀
- 外文名：Flupirtine Maleate
- CAS號：75507-68-5
- EINECS號：278-225-0
基本信息,藥品信息,藥理毒理,臨床研究,
基本信息
【中文名稱】馬來酸氟吡汀
【中文別名】2-氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯馬來酸鹽
【英文名稱】Flupirtine Maleate
【英文別名】 Ethyl 2-amino-6-[(4-fluorobenzyl)amino]pyridine-3-carbamate compound with maleic acid (1:1); ethyl {2-amino-6-[(4-fluorobenzyl)amino]pyridin-3-yl}carbamate (2Z)-but-2-enedioate
【CAS號】75507-68-5
【EINECS號】278-225-0
【分子式】C19H21FN4O6
【分子量】420.3916
藥品信息
【藥品名稱】
通用名稱：馬來酸氟吡汀膠囊
英文名稱：Flupirtine Maleate Capsules
漢語拼音：Malaisuan Fubiting Jiaonang
本品主要成分為：馬來酸氟吡汀，其化學名稱為2-氨基-6-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-3-吡啶基)氨基甲酸乙酯馬來酸鹽，其結構式為： C15H17FN4O2·C4H4O4 420.39
【適 應 症】本品適用於術後疼痛、癌症疼痛以及外傷、燒傷所至疼痛的鎮痛。
【用法用量】口服。每次100mg，每日3～4次，嚴重疼痛病人每次200mg，每日3次，每日最大劑量600mg。
【規 格】100mg(以氟吡汀計)
【註冊分類】
化學藥品6+3類。
藥理毒理
動物實驗顯示，氟吡汀在小鼠、大鼠熱板法、牙髓電刺激法等多種疼痛模型實驗中，均具有鎮痛作用。其鎮痛強度(ED50)弱於美沙酮、丁丙諾啡和嗎啡，與噴他佐辛(鎮痛新) 相當，強於哌替啶、可待因、非那西丁和對乙醯氨基酚(撲熱息痛)。如在熱板法實驗中，氟吡汀的作用強度( ED50為32mg/Kg，灌胃給藥) 大約是嗎啡的一半，是可待因的2倍，比非那西丁和撲熱息痛強10倍。在清醒犬牙髓電刺激實驗中，鎮痛強度(ED50為3.5mg/Kg，灌胃給藥)與噴他佐辛相當，其鎮痛作用於給藥後30min達峰值，作用至少持續75min。
在只有中樞性鎮痛藥才能發揮鎮痛作用的兩種動物疼痛模型熱板法和Haffner舉尾實驗上，氟吡汀是有效的，且這一作用排除了純粹的脊髓刺激反射作用；可有效阻斷電刺激牙髓引起的疼痛，對刺激對側坐骨神經引起的疼痛無效；氟吡汀腦室內和鞘內給予均產生鎮痛作用，其劑量低於全身用藥產生鎮痛活性的閾劑量。上述事實充分提示，氟吡汀的鎮痛作用是通過中樞所介導的。
氟吡汀及其主要代謝產物的受體結合研究顯示，氟吡汀與阿片受體幾乎無或沒有親和力。在大鼠和犬實驗中，阿片阻斷劑納洛酮和納曲酮對氟吡汀的鎮痛活性無抑制作用，提示氟吡汀的鎮痛作用與阿片受體無關，屬於非阿片類鎮痛藥。
給小鼠和大鼠提前給予5-HT合成抑制劑或5-HT受體阻斷劑賽庚啶(Cyproheptadine)不能阻斷氟吡汀的鎮痛作用；受體結合研究顯示，氟吡汀與5-HT1或5-HT2受體均無親和力，此外，氟吡汀與苯二氮卓受體也沒有親和力。表明氟吡汀誘導的鎮痛作用也不是通過5-HT和苯二氮卓受體介導的。
給小鼠和大鼠提前給予利舍平、去甲腎上腺素(NE)合成抑制劑α-甲基酪氨酸或α-腎上腺素受體阻斷劑育亨賓或α2-受體阻斷劑咪唑可生(idazoxan)均能抑制氟吡汀的鎮痛作用。提示氟吡汀的鎮痛作用可能與去甲腎上腺素能神經系統有關。進一步利用大鼠腦組織進行受體結合研究發現，氟吡汀與α1-或α2-受體並無親和力，這提示不可能直接活化這些受體，說明直接活化中樞α-腎上腺素受體可能不是氟吡汀鎮痛作用的基礎。氟吡汀的鎮痛作用是否是通過促進突觸前NE的再攝取或釋放，或者是通過其他受體的介導還有待進一步研究。但有一點是明確的，氟吡汀發揮其鎮痛作用需要一個完整的去甲腎上腺素能系統參與。氟吡汀靜脈注射或鞘內注射可抑制大鼠脛骨多突觸屈肌反射。NMDA 阻斷劑美金剛(Memantine)能模擬此作用；且NMDA可逆轉氟吡汀抑制多突觸反射的作用，表明氟吡汀抑制大鼠脊髓反射作用與阻斷NMDA受體有關。
氟吡汀是一功能性的NMDA受體阻斷劑，它可能通過活化NMDA受體上的G蛋白調節的內向整流鉀通道而間接抑制了NMDA受體的活化；此外，氟吡汀可劑量依賴性地抑制NMDA誘導的Ca2+內流入神經細胞內。目前研究發現，外周組織損傷或神經受損後常可導致病理性疼痛，在此過程中，痛覺中樞敏感化起著重要作用，而NMDA受體在痛覺中樞敏感化中扮演重要角色：競爭性或非競爭性NMDA受體阻斷劑均可抑制中樞敏感化，多種NMDA受體阻斷劑如MRZ2/576，GV19677/1A，CGP37849及艾芬地爾等均具有鎮痛活性，提示阻斷NMDA受體可能是氟吡汀發揮鎮痛作用的分子機制之一。
總之，氟吡汀是中樞性鎮痛藥，其作用機制與阿片類藥物不同，可能與去甲腎上腺素系統有關，拮抗NMDA受體可能是其發揮鎮痛作用的受體機制之一，其更深入的鎮痛作用機制還有待進一步闡明。
【藥代動力學】
氟吡汀屬於三氨基吡啶類化合物，易於經胃腸黏膜吸收，健康志願者單劑口服100或200mg後，於1.6～2h達Cmax，分別為0.8和2.0mg/L，口服生物利用度為90%。健康志願者口服75或150mg，q12h，用藥2d達穩態血藥濃度。口服100mg，tid，連續28d，無血漿藥物累積發生。91例青年志願者(18～35歲)口服100mg後，其表觀分布容積約為154L/Kg；在年老者(66～83歲)為195L/Kg；伴有腎疾患者，則為212L/Kg。氟吡汀在體內與血漿蛋白呈可逆性結合，其結合率大於80%。
氟吡汀主要經肝臟代謝，在肝中轉化為2 種主要代謝產物，其中一種具有鎮痛活性，約為母體化合物的20%～30%。口服後有18%經糞便排出，72%經尿液排泄。健康人口服及直腸用藥後的平均血漿消除半衰期分別為6.5～9.6和10.7h。氟吡汀在女性消除較男性快，直腸給藥後的血漿消除半衰期明顯短於男性(9.9h：11.66h) 。
臨床研究
正常健康人體試驗顯示，在熱刺激致痛模型中，6例健康志願者無論口服還是靜脈給予氟吡汀，鎮痛作用均強於噴他佐辛；在熱刺激牙髓致痛模型中，15例健康志願者口服氟吡汀的鎮痛作用明顯優於安慰劑組，給藥後15min出現鎮痛作用，持續至45min；在電刺激牙髓致痛模型中，12例健康志願者口服200mg氟吡汀後30min即出現鎮痛作用，於給藥後1.5～2h達峰值；在分期刺激誘發大腦電位變化模型中，20例健康志願者靜脈給予氟吡汀80mg所產生的鎮痛作用與靜脈給予噴他佐辛30mg相當；在CO2刺激鼻黏膜致痛模型中，20例健康志願者口服氟吡汀50～300mg後產生劑量依賴性鎮痛作用。
臨床套用顯示，氟吡汀主要用於各種類型的中等程度的急性疼痛的治療，如外科手術、創傷等引起的疼痛以及頭痛/ 偏頭痛及腹部痙攣等。Rieth-muller-Winzen報導，採用隨機、雙盲對照，給586例手術疼痛患者口服或直腸給予氟吡汀後，其鎮痛效果相當於鎮痛新和二氫可待因，並顯著強於安慰劑組。McMahon等也報導，採用隨機、雙盲對照，給187例外陰切開術疼痛患者單劑服用200mg氟吡汀，其鎮痛效果與單用650mg醋氨酚相當，明顯優於安慰劑組，同時給207例普通手術患者口服氟吡汀200mg，其鎮痛作用相當於可待因60mg，也明顯強於安慰劑組。另據報導，口服氟吡汀100mg，tid，連續3d對因創傷而實施矯形外科術的患者有效，在服用後4～6h，氟吡汀的作用明顯優於撲熱息痛500mg。單劑量服用氟吡汀100mg對新近創傷性疼痛有效，對扭傷所致疼痛的治療效果優於挫傷引起的疼痛。單劑量服用100mg 還可治療運動傷。多中心隨機、雙盲對照研究顯示，氟吡汀100或200mg單用或多次套用的鎮痛效力與非甾體抗炎藥舒洛芬200mg、雙氯酚酸50mg、酮洛芬50mg和阿片鎮痛藥可待因60mg、噴他佐辛50～100mg 以及作用於外周的鎮痛藥撲熱息痛650mg相當。此外，氟吡汀單劑量套用後2～6h，其鎮痛作用優於舒洛芬，表現為其出現鎮痛作用的時間更早、作用更強。
一項多中心雙盲試驗，給1174例因各種原因引起疼痛的患者口服100mg 或直腸給予150mg氟吡汀，tid或qid，連續3d，結果表明，氟吡汀對急性疼痛包括腹部疼痛和痙攣，頭痛和牙痛均有效，其鎮痛效果與口服或直腸給予噴他佐辛50mg相當。氟吡汀單次服用100mg，qid，連服5d 可治療急性偏頭痛，其症狀緩解和恢復與對乙醯氨基酚1000mg非常相似；
此外，氟吡汀200mg對偏頭痛、血管運動性(張力性)頭痛和其他頭痛也有效。另據報導，氟吡汀對緊張性頭痛也有效。此外，氟吡汀口服100mg或直腸給予150mg，tid 或qid，連續2～8 周，對伴有軟組織風濕病、肌肉或神經痛以及痛經的慢性疼痛患者也有效，其鎮痛效力與口服或直腸給予噴他佐辛50mg相當；口服200～300mg/d，連續用藥12個月，可用於伴有慢性風濕疼痛患者的治療，其鎮痛作用在用藥後0.75～2h內出現，持續4～6h，且維持12個月不變。氟吡汀還可用於緩解慢性肌筋膜痛，50例慢性肌筋膜痛患者用氟吡汀300～400mg/d(最高劑量為600mg/d)治療，70%(35例)患者的疼痛得到明顯緩解。氟吡汀(平均劑量為380mg/d)短期治療7d或少於7d，對患有腰和頸脊髓根部刺激的患者有鎮痛作用，且其作用優於阿司匹林(平均劑量為1800mg/d)。氟吡汀對背部疼痛也有效。
一項多中心雙盲試驗發現，給35例癌痛患者服用氟吡汀400mg/d，連續4周，其對癌痛患者的疼痛抑制強於曲馬多(36例)50mg/d，醫生評價為“好～非常好”者，氟吡汀組為63%，而曲馬多組只有46%。Worz等進一步報導，將184例癌痛患者按劇烈疼痛、嚴重疼痛、中等疼痛、輕度疼痛及不痛分為5級，分別用氟吡汀、氯美扎酮(一種有止痛肌松作用的抗焦慮藥)及安慰劑治療，結果氟吡汀組有效率為60.9%，氯美扎酮組為47.8%，安慰劑組為43.8%；醫師評價為“非常好/好”和“滿意”分別占氟吡汀組的47.8%和37.0%，氯美扎酮組的45.6%和17.4%以及安慰劑組的33.4%和20.6%，說明氟吡汀的鎮痛作用明顯優於安慰劑，也優於氯美扎酮。
上述結果表明，氟吡汀不僅在健康人體致痛試驗中具有良好的鎮痛作用，而且已廣泛用於臨床鎮痛，特別是對於手術、創傷等引起的中等程度的急性疼痛有良好效果，此外對慢性疼痛以及癌痛等也有效。
【不良反應】
氟吡汀的不良反應比較常見，但通常不嚴重。常見與劑量相關的不良反應包括嗜睡、眩暈、口乾和各種胃腸症狀。McMahon 等報導，1300多例疼痛患者在美國26個研究單位進行了雙盲隨機臨床試驗，結果顯示，氟吡汀最常見的反應為嗜睡(約10%)。Herrmann等報導，給200例患有關節炎性慢性疼痛者進行12個月的治療，結果發現，無耐受性發生，最常見的不良反應為嗜睡、眩暈、口乾和瘙癢，其發生率分別為9%，11%，5%及9%。Herrmann等又報導，191例慢性疼痛者進行為期1年的多中心開放性研究，結果氟吡汀能被患者較好地耐受，長期套用無耐受性和依賴性出現，臨床試驗未出現戒斷症狀。Heusinger等也報導，1174例疼痛者進行多中心試驗，用藥3d～8周，結果與鎮痛新相比，患者能較好耐受。氟吡汀無阿片類藥物所致的呼吸和心血管抑制作用，對患有肺氣腫、支氣管哮喘、肺纖維化的患者均無呼吸抑制作用。這正是新型鎮痛藥氟吡汀的優勢所在，這可能與其鎮痛機制與阿片類不同有關。
【藥品名稱】
通用名：馬來酸氟吡汀膠襄
商品名：科達得龍® KATADOION®
英文名：Flupirtine Maleate Capsules
漢語拼音；Malaisuan Fubiting Jiaonang
本品主要成分：馬來酸氟吡汀
輔科成分：磷酸氫鈣、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、微粉矽膠、明膠、著色劑E171、E172、十二烷基硫酸鈉。
化學名稱：2-氨基-3-乙酸氨基-6-(p-氟苯氨基)-吡啶．乙基-2-氨基-6-(p-氟苯基)氨基）-3-吡啶一氨基甲酸馬來酸鹽
分子弍：C19H21O6N4F
分子量：420．41
【性狀】
本品為紅褐色硬膠襄．內容物為白色或淡黃或灰黃色或淡綠色粉末
【藥理毒理】
藥理作用
馬來酸氟吡汀為選擇性神經元鉀通道開放劑!是一種作用於中樞神經系統的非阿片類鎮痛藥，不產生依賴性和耐受性。馬來酸氟吡汀激活神經細胞膜上G蛋白偶聯的K+通道．K+外流穩定靜息膜電位．細胞膜活性降低：從而間接地抑制了NMDA受體的激活．治療濃度的馬來酸氟吡汀不與α1．α2．5HTl．5HT2．多巴胺．苯二氮卓． 阿片．中樞M和N受體結合．
馬來酸氟吡汀對中樞神經系統主要有三種作用。
鎮痛作用
選擇性地開放神經細胞非電壓依賴型K+通道．k+外流．靜患電位趨於穩定，神經元不易興奮．這種對NMDA受體的間接拮抗劑作用．使ca2+內流減少，因細胞內Ca2+濃度升高所致的敏感效應得到緩衝。這樣，神經元興奮狀態下傷害性疼痛衝動傳導受到抑制。
肌松作用
在治療濃度下．線粒體對Ca2+的攝取作用增強了上述鎮痛作用．這可能與抑制運動神經元和中間神經元的神經衝動傳導引起的肌松作用有關．但這種肌松作用是肌張力下降．
對疼痛遷延化(Chronification process)的影響
疼痛遷延化實際上是因神經元的重塑所致的神經傳導疾病．細胞內病變誘導神經元功能的重塑．通過所謂的-發條(Wind-up)-機制加強了對隨後衝動的反應．NMDA受體對於激發這種變化具有特殊意義(基因表達)．馬來酸氟吡汀對NMDA受體的間接阻斷是一種抑制作用，抵消了遷延性疼痛。如果疼痛已遷延．那么細胞膜電位的穩定會逐漸消除疼痛記憶並減少疼痛的敏感性。
毒理研究
慢性毒性試驗：在高劑量多次給藥後．可見中樞抑制和肝臟代謝應激性毒性。在適應代謝應激反應時．肝藥酶會輕微升高．肝臟重量增加，肝細胞壞死率輕微增加。
遺傳毒性：體內和體外遺傳毒性試驗未見基因突變作用。
生殖毒性：在最大耐受劑量下．未見對生育力和子代發育的影響．未見致畸性．
致癌性：小鼠和大鼠的致癌性研究中未見腫瘤發生率升高．小鼠肝細胞可見結節性增生，可能是由於肝細胞對長期給藥的代謝應激反應所致。
【藥代動力學】
口服和直腸給藥後．分別有90%和70%的馬來酸氟吡汀被胃腸道吸收。約75%的馬來酸氟吡汀通過肝臟代謝。代謝物M1(2-氨基-3-乙酞氨-6-(4氟)-苯甲氨基吡啶)是通過水解尿烷結構（第一階段反應)和胺的乙醯化(第二階段反應)形成的．這種代謝物的止痛效果相當子馬來酸氟吡汀的25%的，都可起到止痛作用，另一種代謝物是通過對p-氟苯甲基殘餘物氧化分離(第一階段反應)，隨後與從甘氨酸獲得的p-苯甲酸的結合(第二階段反應)．形成第二種代謝物(M2)．它是沒有生物學活性的。
目前還不清楚何種同功酶在降解氧化途徑中起主要作用。
對於馬來酸氟吡汀來說藥物潛在的相互作用很小．大部分進入體內的藥物(69%)是通過腎臟的途徑排泄出體外的。主要包括以下幾種成分：
27%是沒有變化的原形物質，28%是代謝物M1（乙酞化代謝產物）。12%是代謝物M2(p-氟馬來酸)．剩餘的包括幾種目前還不是很清楚的第二步代謝產物．有恨少一部分的藥物通過膽汁和糞便排泄。
血漿半衰期約7小時(對於一些原形物質和M1代謝物來說10小時)．這一點對該止痛藥來說是有利的．對老年患者的研究發現重複給藥後．半衰期會延長．其血藥濃度與劑量呈比例關係.
【適應症】
適用於急性、中度疼痛：如運動性肌肉痙攣導致的疼痛。
【用法用量】
根據患者自身的疼痛狀況以及對藥物的敏感程度來決定服用馬來酸氟吡汀的劑量．
每次1粒．每天服用3-4次．每次應間隔時間相同。服用時套用水將馬來酸氟吡汀膠囊整個吞服．切記不能嚼碎。
如果疼痛加劇．可以按每天3次。每次2粒的給藥方案服用馬來酸氟吡汀。每天服用馬來酸氟吡汀的最高劑量不能超過600mg(相當於6粒馬來酸氟吡汀膠囊)。
醫生另有處方說明例外.
對於年齡超65歲．初次使用馬來酸氟吡汀的老年患者．給藥方案為每早晚各給予1粒馬來酸氟吡汀膠囊。可根據疼痛的程度以及對藥物的耐受情況適當增加馬來酸氟吡汀的服用劑量。
對有明顯的腎功能障礙或低蛋白血症的患者。每天服用馬來酸氟毗汀的最大劑量應不超過300mg(相當於3粒馬來酸氟吡汀膠囊)。如果需要給予患者高劑量的馬來酸氟吡汀．此時應對患者進行嚴密的監控。
【不良反應】
以下是所列的馬來酸氟吡汀的不良反應：
最常見：疲倦，尤其在接受治療的初期。
常見：頭暈、燒心、噁心/嘔吐、胃部不適、便秘、入睡困難、盜汗、食慾減退、抑鬱、震顫、頭痛、腹部疼痛、口乾、不安/神經質、腸胃脹氣和腹瀉。
少見：精神混亂、視覺影響，過敏反應。過敏反應僅出現在個別體溫增加的病例中，所表現的症狀為皮疹．蕁麻疹和瘙癢。
在極罕見和極個別病例中可能出現肝臟的反應：包括肝臟酶升高{當降低服用劑量或停止用藥後．其值基本恢復正常}以及藥物導致的肝炎．
如果你在用藥過程中遇到未在以上列出的不良反應!請通知有關醫生或藥劑師。
由於馬來酸氟吡汀所導致毒副反應多數是與劑量有關的!因此．當出現毒副反應時．首先應對服用劑量進行調整．在大多數情況下．當治療結束後．其毒副反應症狀會自行消失．
【禁忌症】
對本品及其成分過敏的患者禁用。
患有肝性腦病．膽囊腫脹，隨時可誘發腦功能或運動功能障礙的患者禁用。
由於馬來酸氟吡汀可使緊張的肌肉放鬆．因此，對於那些肌肉無力(重症肌無力)的患者禁用本品．
由於馬來酸氟吡汀主要是在肝臟中代謝．對於那些患有肝臟疾病或酗酒的患者禁用馬來酸氟毗汀。
在需要同時服用馬來酸氟吡汀和抗凝劑(香豆素衍生物)時，應對此兩藥物進行監測。
【注意事項】
對於腎功能．肝功能損傷的患者．應對其肝臟酶系統/肌酐進行檢查．
對駕駛車輛．操作機械和對無安全保護工作人員的影響：即使是嚴格按照使用說明服用，該藥物對患者的反應能力也會有一定的影響。服用馬來酸氟吡汀後感覺到睏倦或者暈眩的患者不應駕駛車輛或操作機械．尤其是在同時飲用酒精後。
在進行馬來酸氟吡汀治療的過程中．接受尿液檢測時．會出現膽紅素．糞膽色素原和蛋白尿檢測陽性的結果．定量血清膽紅素的測定也可能有假陽性的結果。
服用大劑量的藥物會引起尿液變為綠色．但無意義。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
雖然大量實驗結果表明馬來酸氟吡汀對胎兒無毒性．但是當患者妊娠時．不應服用馬來酸氟吡汀。
目前還沒有有關妊娠婦女使用馬來酸氟吡汀的資料。如果必須對產褥期的婦女給予馬來酸氟吡汀．應停止繼續哺乳．先前的研究結果表明．有少量的藥物活性物質可以經過乳汁分泌。
【兒童用藥】
目前還沒有兒童臨床套用馬來酸氟毗汀的資料
【老年患者用藥】
對於腎功能或血漿蛋白水平降低．年齡大於65歲的患者而言．應對給藥劑量進行調整。
【藥物相互作用】
服用馬來酸氟吡汀可加強酒精．一些鎮靜劑和肌肉鬆弛藥物的作用．
抗凝血藥物(例如：華法令等香豆素類)在馬來酸氟吡汀的作用下．其藥效作用會加強．當患者同時服用這些藥物時，應經常進行常規的奎克氏試驗．以檢查凝血情況。同時服用馬來酸氟毗汀時，可能會增加安定的藥效。
如果馬來酸氟吡汀和一些顯著影響肝臟代謝的藥物一起使用時．應及時和經常對肝臟酶進行檢測．
應避免將馬來酸氟吡汀與含有撲熱息痛或卡馬西平的製劑聯合使用。在接受藥物治療時．不要飲酒。
【藥物過量】
在個別的病例中．曾出現過量服用馬來酸氟吡汀的情況。服用馬來酸氟吐汀的量達5g時．可引起諸如：噁心、疲憊、心動過速、強迫性流淚．反應遲鈍．思維混亂．口乾等症狀．
在給予嘔吐劑、利尿劑、活性炭以及電解質輸液後，患者可在6至12小時之內恢復正常。無任何生命危險。
動物實驗結果表明．過量或達中毒劑量下．馬來酸氟吡汀可引起中樞神經系統出現毒副反應以及因增加肝臟代謝應急而出現肝臟中毒現象．到目前為止．無特殊的解毒劑解除馬來酸氟吡汀過量中毒．只是給予對症治療。如果出現服用過量的情況．應立即通知臨床醫生。
【規信】 0.1g
【包裝】 PVC鉬箔．10粒/盒、30粒/盒、50粒/盒
【貯藏】室溫保存
【有效期】5年
