內分泌性眼外肌肌病

概述

內分泌性眼外肌肌病(endocrinic external myopathy),又稱甲狀腺相關性免疫眼眶病(thyroid-related immune orbitopathy)、甲狀腺毒性眼病(thyrotoxic ophthalmic disease)、突眼性眼外肌麻痹(exophthalmic ophthalmoplegia)等為由於甲狀腺功能異常所致上瞼退縮、眼瞼遲落眼球突出、復視和眼球運動障礙，同時伴有全身浸潤性皮膚病變和甲狀腺腫的一種綜合徵。1835年Graves首先以內科觀點認識了本病的眼症狀，稱之為Graves病鶒。1840年Basedow以眼科觀點詳加討論故又稱Basedow病。本病患者多有明顯鶒的甲狀腺功能亢進和甲狀腺腫大以及眼征，有人把它命名為甲狀腺眼病或甲狀腺毒性眼病、內分泌突眼、內分泌性眼病、浸潤性眼病突眼性甲狀腺腫、甲狀腺相關眼眶病，此外還有促甲狀腺性眼病或促甲狀腺性突眼等。大約10%的患者甲狀腺功能正常或輕度異常沒有甲狀腺功能亢進病史和表現者則稱為眼型Graves病。一般多採用Graves病作為總名稱，而在眼科學上常用“Graves眼病”一詞。1991年Weetman提出以甲狀腺相關眼病取代Graves眼病及眼型Graves病，表明了甲狀腺內分泌軸與眼部病變的關係。1992～1993年美國《眼科基礎與臨床教程》一書中將該病稱為甲狀腺相關性免疫眼眶病。傳統上，臨床醫生描述本病使用了不同的術語。本病健康搜尋是眼科和內科常見疾病，在成年人眼眶病中其發病率居首位，約占20%。此病不僅影響患者容貌，而且可因突眼、復視、角膜暴露視神經受壓、視力損害甚至失明而嚴重影響患者的工作和生活，給患者帶來極大痛苦。有關本病的病因、發病機制診斷和治療研究雖有較大進展，但仍存在不少問題和困難，已引起許多學者的極大關注和深入研究。

流行病學：

本病的發病年齡組範圍較大，青年至老年均可發病，好發於30～50歲女性鶒，甲狀腺功能亢進合併眼征者多為中青年女性，男∶女為1∶4，單純有眼征者男略多於女或性別無差異在甲狀腺亢進的患者中40%～75%患者眼球前突；甲狀腺功能正常而眼球突出者占25%；鶒在Graves眼病中浸潤性突眼占3%～5%。單眼發病者80%～90%，雙眼發病者10%～20%在成人眼眶疾病中，在國內外均為第1位，約為20%。發病時間為10天～12年不等就診原因依次為眼球突出、眼瞼腫脹、復視和視力下降。

病因

關於本病的病因目前尚不十分清楚，過去認為甲狀腺功能亢進的病人下丘腦功能紊亂使腺垂體促甲狀腺素(TSH)分泌過多，刺激甲狀腺素分泌增加，交感神經興奮，而使上瞼及眶內平滑肌痙攣性收縮。由於下丘腦垂體功能紊亂，甲狀腺素不能同正常一樣對促甲狀腺激素的分泌起反饋性抑制因而TSH和甲狀腺激素的增加引起甲亢的症狀和體徵。但以後又發現切除垂體後仍可發生甲亢，因而Megirr認為單純垂體過度興奮或促甲狀腺激素產生過多均不是引起甲亢健康搜尋的原因。

發病機制：

近年來，由於免疫學和遺傳學健康搜尋的發展以及一些新技術包括放射免疫分析和單克隆抗體的套用，逐步認識到本病屬自身免疫性疾病鶒。Trokel認為Graves病人發生雙眼眶內炎症可能是一種原因不明的器官特異性自身免疫紊亂，淋巴細胞或免疫球蛋白攻擊自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不論是成纖維細胞或橫紋肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗體複合物沉積於眶內軟組織健康搜尋，並引起淋巴細胞浸潤。嚴重的Graves病病人的循環T淋巴細胞下降、B淋巴細胞增生失控，而有免疫球蛋白的產生可以攻擊眼外肌，但自身抗原的性質不明，在病人血清中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert認為Graves病眼部病變可能與免疫複合物有關健康搜尋。按照Konishi等的觀點甲狀球蛋白、抗甲狀球蛋白免疫複合物，對眼外肌肌膜的親和力比對骨骼肌心肌肝、腎和脾臟的親和力強。Kohn在實驗中發現有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纖維細胞形成膠原纖維的作用健康搜尋，而且這種作用與臨床上觀察到的眼病程度成正比可能此種IgG是引起病人球後軟組織增生和眼球突出的原因之一。國內有人對Graves眼病眼眶組織病理與IgA和IgE表達的研究發現，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反應中起重要作用，免疫反應引起組織間黏多糖的堆積和眼外肌的破壞。臨床上套用皮質類固醇治療獲得良好效果，也可以說明Graves病眼部病變的發病機制。

Graves病引起眼外肌運動障礙，多數學者認為是由於動眼神經及其神經核中毒，引起上轉肌組尤其是上直肌麻痹所致，然而大量組織學和肌電圖結果以及牽拉試驗證明，這些患者眼球不能上轉是由於受累的下直肌肌病所引起。組織學證實，在有眼球突出和眼球運動受限的患者，肌肉間質水腫，淋巴細胞浸潤健康搜尋。術中可見肌肉失去彈性、纖維化。有作者在內分泌肌炎術中發現下直肌與下斜肌及Lockwood韌帶在交叉處粘連，牽制眼球不能上轉，而上直肌本身豐滿並無萎縮及纖維化。術中分離下直肌後，上轉即刻健康搜尋不受限。肌電圖進一步證實在明顯上轉受限的患者，上直肌的肌電圖基本正常。因此，排除了下直肌攣縮是繼發於上直肌麻痹的可能性。

通過對眼型Graves病眼外肌的組織病理學研究證實，Graves眼病患者的提上瞼肌纖維的最大、最小直徑均較正常者明顯增大，病變組肌纖維最大直徑較正常增大4倍，最小直徑增大1倍，且病變組的肌鞘顯著增厚和少量淋巴細胞浸潤。組織學改變為肌纖維肥大、變性和纖維結締組織增生。這可能是眼瞼退縮和上瞼下落遲緩的主要原因。眼瞼腫脹及瞬目減少與眼輪匝肌的肌纖維之間的黏多糖類物質增多，導致水分瀦留、腫脹以及肌纖維肥大變性，而膠原結締組織增生相對較輕有關。在受累眼外肌的病理切片中血管擴張充血。以下直肌的病理改變最為嚴重，肌纖維變性萎縮和假性肥大，特別是肌纖維間和肌束間的膠原結締組織增生顯著以致纖維化。臨床表現為眼球向下移位，上轉困難。復像圖檢查表現為上直肌麻痹。內直肌纖維間黏多糖類物質沉積較明顯，其臨床表現內直肌功能不全、集合差閱讀困難、眼眶脹痛及內斜視和眼球內轉困難眶內軟組織增加，眼外肌肥大致使眶內容物增加，以及支配眼外肌的神經纖維變性和眼外肌健康搜尋的功能減弱而表現麻痹，導致眼球突出Graves病引起上瞼退縮的發病機制是由於早期Graves病血循環中甲狀腺素水平增高，肝單胺氧化酶合成受抑制，交感神經興奮，Müller肌受到過度刺激；或是由於提上瞼肌受浸潤使其功能受限。

200多年來，很多學者對本病進行了研究，對發病機制的探討積累了大量資料。特別是近10年來，隨著免疫組織化學分子生物學和遺傳學的迅速發展，以及研究方法的更新和一些新技術的採用，對本病有了新的認識。目前研究認為它是一種與丘腦下部-垂體-甲狀腺軸相關的眼部病變。本病與遺傳有關，也是一種極其複雜的自身免疫性疾病，即T淋巴細胞亞群比例失調致使B淋巴細胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多成纖維細胞激活，產生過多細胞外物質和胺原纖維。綜上所述，本病發病的特點有以下4點：

1.甲狀腺相關眼病是甲狀腺病的一部分。

2.甲狀腺相關眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病健康搜尋，不是由甲狀腺病引起，而是免疫系統自身穩定機制紊亂引起異常T細胞對甲狀腺和眼外肌的反應。

3.促甲狀腺激素和局限在眼外肌的異常免疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。

4.眼外肌膜上結合的甲狀球蛋白與眼、甲狀腺的共同抗原發生反應而導致本病

臨床表現

1.Graves眼病的分類 由Rundle和Wilson提出，並由Hall加以修改後分為如下2類：

(1)Graves病眼型：為甲狀腺功能亢進伴有眼部病變者。

(2)眼型Graves病：為無甲狀腺功能亢進，只有眼部病變者。

目前對於Graves病眼型與眼型Graves病的關係，究竟兩者屬於1種疾病或是2種獨立的疾病，意見尚不一致。有人認為先有眼征，而後有甲狀腺功能亢進，二者可相差數年之久健康搜尋，以此來解釋眼型Grayes病。但目前多傾向於Graves眼病與眼型Graves病兩者既有聯繫又有區別的觀點。

(3)國內孫豐源等提出將本病分為3種類型。

①Ⅰ型：甲狀腺功能亢進伴有眼部病變者。

②Ⅱ型：甲狀腺功能正常而有眼部病變者

③Ⅲ型：甲狀腺功能低下伴有眼部病變者。

2.Graves病的分級

Werner在美國甲狀腺協會提出將Graves病眼症狀分為7級，1977年再次修改van Dyke將每一級的第1個英文字母縮寫成NOSPECS，第12級(0級和1級)眼部改變輕微(NO)，非浸潤性改變；第3～7級specs眼部浸潤性改變，病變比較重，故每級又分為輕度(1)、中度(2)、重度(3)和無症狀(0)4度，稱NO-specs(等級的第1個字母)分級法。

0級：無症狀或體徵(Nno signs or symptoms)。

Ⅰ級：只有體徵(O，only signs)上瞼退縮，凝視，有或無上瞼滯後及眼球突出。

Ⅱ級：波及軟組織(S，soft-tissue involvement)，表現為眼眶組織及結膜水腫、眶脂肪前突在下瞼深部可摸到下直肌，淚腺也可摸到。

Ⅲ級：眼球突出(P， proptosis)Ⅱ級到Ⅵ級也都有眼球突出，21.0～22.0 mm為輕度；24.0～27.0mm為中度；大於28.0mm為明顯。20.0mm為正常值上界，此數字高於國內標準。

Ⅳ級：波及眼外肌(E，extraocular muscle involvement)只在向周邊注視時才有復視者為輕度；能見運動受限者為中度；眼球固定不動為明顯。

Ⅴ級：波及角膜(C ，corneal involvement)點狀混濁為輕度；潰瘍為中度；壞死或穿孔為明顯。

Ⅵ級：視力喪失(S，sight loss)即波及視神經輕度者為視乳頭水腫或蒼白，視野缺損，視力為1.0～0.3；中度者視力為0.1～0.3；明顯者為視力低於0.1或盲。

3.臨床分級

國內陳莉等提出了臨床分級標準。

Ⅰ級：穩定型。眼病半年以上無變化。無水腫，無充血突眼小於4 mm，可有眼球運動障礙；無視神經受壓征。

Ⅱ級：輕度活動型。眼病半年內持續加重。眼瞼退縮，上瞼遲落輕度眼瞼水腫，無結膜充血水腫突眼小於4mm，無眼球運動障礙無視神經壓迫征。

Ⅲ級：中度活動型。眼病半年內持續加重，具有Ⅱ級眼征，中度眼瞼水腫，輕度結膜充血水腫，突眼可大於4mm眼球運動障礙復視視力下降，角膜上皮剝脫，可有視神經壓迫征。

Ⅳ級：重度活動型。眼病半年內持續加重重度眼瞼水腫高度結膜充血水腫，突出於瞼裂外，暴露性角膜炎，角膜潰瘍突眼大於4mm，眼球固定，視神經壓迫征明顯，視力高度下降或失明。

4.上瞼退縮 又稱Dalrymple征是Graves病最早期、最常見、最基本的體徵。在眼型Graves病則是始終出現的體徵患者呈凝視狀態。發生率占90%以上。正常人上瞼緣位於角膜上緣下2.0mm，而本病上瞼退縮表現為角膜上方的鞏膜外露或角膜周圍的鞏膜均暴露。眼瞼水腫眶瞼溝消失健康搜尋，上瞼翻轉困難

5.視神經受累 占眼型Graves病的2%～5%。表現為視盤水腫視盤炎或球後視神經炎。症狀為視力下降色覺障礙。

6.牽拉試驗 表現為當受累肌已發生纖維化時，牽拉試驗陽性，如下直肌受累，患者不能被動上轉。

7.Graves眼病多見於中老年雙眼發病女多於男眼型Graves病以青壯年多見，性別無差異。病程較長或發病隱匿

併發症：

患者肥大的肌腹機械性壓迫眼球和視神經可導致視神經供血不足和功能受損以及屈光不正。角膜及視神經病變多見。

診斷：

1.定性診斷

(1)眼瞼回縮或遲落。

(2)眼球運動障礙或眼位改變，多見下轉位

(3)影像學檢查發現多條眼外肌肌腹肥大。

(4)眼球輕度或中度突出。

2.輔助診斷

(1)單眼或雙眼先後發病。

(2)多見於中青年。

(3)眼瞼輕度腫脹結膜充血或異物感，乾澀感。

(4)早期視力正常，晚期下降。

(5)角膜或視神經病變。

3.實驗室檢查 結合實驗室檢查結果，診斷並不困難。

鑑別診斷：

應與下列疾病進行鑑別。

1.眼眶假瘤 有較多症狀和體徵與Graves眼病相似甚至CT掃描也常易混淆，特別是眼眶假瘤的肌炎型，如表3所示。

2.頸動脈海綿竇瘺或硬腦膜動脈海綿竇短路 二者均因頸動脈或其分支與海綿竇交通，致使上眼靜脈擴張，眼部血液回流受阻健康搜尋出現眼瞼腫脹、復視、眼外肌運動障礙、突眼呈搏動性，伴有特徵性的眼球表面靜脈淤滯和曲張，直達角膜緣超聲或CT檢查可見眼靜脈擴張及其他擴張的血管影像輕度對稱性的眼外肌肥大，有別於Graves眼病眼外肌有梭形肥大健康搜尋並且頸內動脈或頸外動脈造影可證實動脈、靜脈有交通。

3.眼眶原發性腫瘤 少數Graves眼病的眼外肌顯著肥大，其橫斷面可達2.0cm×1.0cm，與眼眶內腫瘤頗相似但其肌腹呈梭形增粗和眶尖部密度增高等是Graves眼病的特異性CT影像特徵這是由於多條眼外肌腫脹，健康搜尋在眶尖部匯集而成，同時伴有眼外肌和視神經腫大鶒不難與眼眶原發性腫瘤尤其是眶尖部腫瘤鑑別。

4.眼外肌本身病變 眼外肌的囊蟲病或肌內血管病等均可使肌肉肥大，但多為單條肌肉且具有各自臨床特徵，無眼瞼回縮及遲落征。

實驗室檢查

對甲狀腺功能亢進的Graves眼病患者可以採用同位素測定甲狀腺吸碘率及直接測定血清T3和T4含量。而對眼型Graves病則需做T3抑制試驗患者多缺乏抑制或部分抑制。進行促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗健康搜尋，結果為不興奮有助於診斷。

其它輔助檢查：

1.眼眶CT的掃描

(1)Kennerdell等提出了Graves病眼眶CT掃描的4個基本特徵：

①眼球突出

②眼外肌腫脹(肥大)。

③視神經增粗

④眶隔前移，為眶脂肪和(或)肌肉過分腫脹所致。

(2)Trokel等還發現淚腺腫大及篩骨紙板壓迫征。宋國祥等還觀察到眶尖密度增高眶上靜脈擴張。眶脂肪透明區的小片密度增高影CT可清楚地顯示1條或數條眼外肌腫脹，其特點如下：

①雙眼眼外肌腫脹，Enzmann等報導占83.3%，宋國祥等報導為37.0%。

②多條眼外肌腫脹Enzmann報導為94.8%，宋國祥報導為72.0%。

③眼外肌呈一致性(梭形)腫脹。

④肌腱和止端正常。

2.眼肌電圖 顯示眼球向眼外肌作用方向運動時，運動受限越大，肌肉放電越強

3.眼外肌病理學檢查 顯示為肌纖維增粗，紋理模糊脂肪增多肌細胞內黏多糖增多以及眼外肌有淋巴細胞浸潤、間質性水腫炎症和退變

治療

1.對症治療

(1)戴太陽鏡，白天滴用0.5%～1%甲基纖維素，以保持眼球濕潤，5%～10%胍乙啶點眼可減少瞼裂的寬度，夜間塗眼膏以緩解暴露性角膜炎。

(2)睡眠時採用高枕頭位和服用利尿劑以減輕晨間眶內水腫，但用藥效果常不明顯。

2.藥物治療

(1)可給予大劑量皮質類固醇類藥物衝擊療法，每天服強的松40～80mg，嚴重者可滴注地塞米松5～10mg4～6小時1次，可減少自身免疫反應抗炎抑制黏多糖合成。也可採用強的松於第1～2天分別給予80～100mg/d，第3天給60mg第4天給50mg，第5天給40mg，第6天給30mg1個月後逐漸減量如在3周內無療效，逐漸減量後改用其他療法。皮質類固醇全身套用僅對急性充血期有效，如眼外肌已發生纖維化，則治療無效。國內有人報導套用大劑量甲基強的松龍治療本病78例好轉率占80%但約13%的病人用藥後有血糖升高、血壓升高、低血鉀、肺部感染加重等副作用。提示在用皮質類固醇治療的同時，注意觀察上述副作用，及時採取措施預防。

(2)口服環磷醯胺和硫唑嘌呤可以抑制淋巴細胞活性。環磷醯胺150mg/d或硫唑嘌呤1.5mg/(kg·d)。用藥後每周查血常規，白細胞低於5×1012/L時，應減量或停藥。

(3)環孢素A是一種強效新型免疫抑制劑，能改變輔助性T淋巴細胞和某些B淋巴細胞的作用，因而環孢素能幹擾細胞和體液自身免疫過程臨床上，在強的松治療效果健康搜尋不理想時可試用用量為5mg/(kg·d)，分3次口服。如與皮質類固醇聯合用藥，效果更好。

(4)套用大劑量免疫球蛋白靜脈注射，劑量為400mg/(kg·d)，5天為1療程每隔21天重複1次，共3個療程。本法是Antonelli近年提出的新的治療方法，經臨床觀察證明安全有效。

(5)眶內及眶周定位治療健康搜尋，是由劉培貞提出的治療方法方法是用地塞米松2.5～5mg加2%利多卡因2ml和透明質酸酶1500u從眶上緣中央向下進針1cm後轉向眶緣兩側分別注射1/2。隔天1次共4次，後改為每周2次；半月後每周1次堅持3～5次為1療程也可根據CT、磁共振成像、B超檢查眼肌肥大的部位，將上述藥物劑量注入肌腹的解剖部位。對嚴重的眼球突出者可加用球後眶尖及肌肉頂端注射，效果更佳地塞米松每次用量最多不超過10mg。

(6)局部用10%～20% Bethanidine(腎上腺素阻斷劑)溶液，2～3滴/d。治療上瞼退縮，用藥3周以上時作用最明顯。但可產生Horner征樣副作用。1%心得安、0.5%～1%噻嗎心安滴眼，也可套用5%胍乙啶溶液鶒，3次/d，每次1滴點眼，需用藥數天后出現效果健康搜尋。到最大作用開始出現後逐漸減量為1滴/d。

(7)對合併甲狀腺功能亢進的病例，聯合套用抗甲狀腺藥物治療。常用的有丙基硫氧嘧啶(PTU)，150～450mg/d，分次給藥。他巴唑15～45mg/d分次給藥，劑量應根據甲狀腺素水平而定。也可套用放射性131Ⅰ或125Ⅰ劑量為18.5×107～37×107Bq(5～10 mCi)。放射性碘治療收效慢，常規劑量用2～3個月才能起效，同時有發生放射性甲狀腺功能低下可能。

3.放射治療

對皮質類固醇治療無效或甲狀腺視神經病變長期用大量皮質類固醇有禁忌證，需減壓及炎症持續的病例等，可套用外側定向放射治療。照射劑量為2Gy/d，左、右眼交替照射，或每眼1Gy，共10天，總劑量20Gy一般照射後4個月顯效，可減輕眶內水腫和充血鶒，使眼球突出減少數毫米並可使眼瞼退縮減輕，抑制淋巴細胞增生，穩定眼肌病情。

4.手術治療

(1)手術適應證包括：甲狀腺功能正常且病情穩定半年以上，全身情況良好健康搜尋，眼位偏斜已穩定半年或半年以上者可行眼瞼退縮和眼外肌手術。當眼球突出超過正常7.0～8.0mm，引起暴露性角膜炎；或甲狀腺功能亢進引起視神經病變，長期套用皮質類固醇效果差者，須行瞼裂縮短術和眶減壓術

(2)外側瞼緣縫合術適用於角膜暴露明顯或瞼裂寬度增大者。

(3)眼瞼退縮矯正術常用的術式有Müller肌後退術、Müller肌部分切除術(上瞼退縮1.0～2.0mm者)、提上瞼肌斷腱術、提上瞼肌腱延長術(上瞼退縮3.0～4.0 mm者)、Müller肌切除加提上瞼肌延長術(上瞼退縮4.0mm以上者)。對於伴有鞏膜暴露的下瞼退縮者，可經結膜完全切斷下瞼的下縮肌，也可採用自體上瞼部分瞼板結膜移植於下瞼。

(4)眼位偏斜矯正術的手術目的是消除正前方、前下方復視。根據術前牽拉試驗檢查眼外肌有無限制，用Maddox桿加三稜鏡做復視中和試驗，確定斜視度數以決定手術量。術後若殘留小角度斜視和復視，可根據病人需要選配三稜鏡手術方法以後退受累肌為主健康搜尋，避免使用加強術術後可以在第一眼位消除復視，但很難在其他各方向均消除復視健康