侖氨西林

侖氨西林化學名稱為（5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基）-甲基-（2S，5R，6R）-6-[（R）-2-氨基-2-苯乙醯氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯，分子為C21H23N3O7S，C21H23N3O7S，分子量為461.48800，密度為1.47g/cm3 。

基本介紹

• 中文名：侖氨西林
• 外文名：Lenampicillin
• CAS號：86273-18-9
• 分子式：C21H23N3O7S
• 分子量：461.48800

化合物簡介

基本信息

中文名稱：侖氨西林

英文名稱：Lenampicillin

英文別名：(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Lenampicilina;LAPC;Lenampicillinum [Latin];Lenampicillin;Lenampicillinum;

CAS號：86273-18-9

分子式：C₂₁H₂₃N₃O₇S

分子量：461.48800

結構式：

精確質量：461.12600

PSA：170.38000

LogP：1.86060

物化性質

密度：1.47g/cm³

折射率：1.653

生產方法

方法1:

以6-APA為原料,用乙醯乙酸甲酯保持氨基,簡單,價廉,且總收率較高。 l0g 6-APA懸浮於100ml二氯甲烷和l0ml甲醇,在室溫下加入9ml三乙胺和6.5g乙醯乙酸甲酯,再在室溫下攪拌2h。減壓濃縮,剩餘物為化合物(I),直接用於下步反應。 將化合物(I)溶於70ml乙酸乙酯和18ml N,N-二甲基甲醯胺,在50℃加入1.7g碳酸氫鉀、1.2g碘化鈉和8.2g 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧環戊烯-2-酮,在室溫下攪拌15h。加入40ml冷水,劇烈攪拌10min。分出有機層,用5%氯化鈉水溶液(2×40m1)洗,無水硫酸鎂乾燥。乾燥過的有機層含化合物(Ⅱ),無須提純,直接用於下步反應。 將上述得到的化合物(Ⅱ)的溶液冷至0～5℃,在攪拌下加入8.7g對甲苯磺酸單水合物在25ml乙酸乙酯中的溶液。在數分鐘內即析出結晶性沉澱,該懸浮液在5～1012下繼續攪拌30min e,過濾收集析出的沉澱,用乙酸乙酯洗,得20.4g化合物(Ⅲ),熔點157～160℃(分解)。三步總收率為88%。 10g化合物(Ⅲ)懸浮於100ml二氯甲烷溶液中,在0～5℃和攪拌下,加入2.8ml三乙胺和4g碳酸氫銨。在15min內分批加入5g苯甘氨醯氯,再在7～10℃下攪拌50min。加入70ml水,在0～5℃下用3mol/L氫氧化鈉溶液調至Ph7.4。過濾後,分出二氯甲烷層,用5%氯化鈉水溶液洗。在0～5℃和攪拌下,往二氯甲烷溶液中加入80ml飽和鹽水,再加入2mol/L鹽酸至Ph值為1.5。分出有機層,用飽和鹽水洗,無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮,剩餘物用40ml2-丁酮結晶。粗結晶溶於二氯甲烷,減壓濃縮得一剩餘物,加入20ml異丙醇和40ml乙酸乙酯,在5℃下放置過夜。過濾得到的無色結晶,用冷乙酸乙酯洗,得7.6g鹽酸侖氨西林,收率76%,熔點145℃(分解)。

方法2:

以氨苄青黴素為原料。氨苄青黴素和苯甲醛脫水縮合,形成Schiff’s鹼而對氨苄青黴素上的游離氨基進行保護,然後和4-鹵甲基-5-甲基-1,3-二氧雜-4-環戊烯-2-酮(鹵素=溴或氯)反應,引入2位上的鍘鏈,最後用氯化氫的甲醇溶液酸性分解Schiff’s鹼,脫去保護基而得到侖氨西林的鹽酸鹽。

用途

半合成青黴素,是氨苄青黴素的前體藥物,但比氨苄青黴素的作用強2～4倍。可口服,且吸收好,有效率高。用途和氨苄青黴素相似,可以是氨苄青黴素的替代品。用於急性支氣管炎、肺炎、肺化膿症、咽喉炎、外傷及手術創口等的表性繼發感染、牙周組織炎、中耳炎等。

化合物相關藥品詳細簡介

藥品名稱：

【通用名稱】 鹽酸侖氨西林片

【商品名稱】 珍欣

【英文名稱】 Lenampicillin Hydrochloride Tablets

【漢語拼音】 Yan Suan Lun An Xi Lin Pian

成份：

本品的主要成份是鹽酸侖氨西林，其化學名為：（5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基）-甲基-（2S，5R，6R）-6-[（R）-2-氨基-2-苯乙醯氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯鹽酸鹽。分子式：C21H23N3O7S HCl，分子量：497.95

所屬類別：

化藥及生物製品 >> 抗微生物藥 >> 抗細菌藥 >> 抗生素類

性狀：

本品為薄膜衣片，除去包衣後，顯白色至淡黃色。

藥理作用

侖氨西林屬半合成青黴素類廣譜抗生素，本品是氨苄西林的前體藥物，它通過在腸壁中水解成氨苄西林而發揮抗菌作用。其抗菌作用機制與青黴素相同，主要通過與細菌主要青黴素結合蛋白（PBPs）結合，干擾細菌細胞壁的合成而起殺菌作用。本品對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌等G+菌，淋球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、流感桿菌等G-菌以及消化球菌屬有良好的抗菌作用。

藥代動力學：

文獻資料：本品口服後迅速吸收，在腸壁中水解成氨苄西林。健康成人口服本品0.25g，45分鐘後達到血藥峰濃度，為6.6μg/ml，約為口服氨苄西林的2.2倍。進食對本品的吸收影響較小。本品口服後吸收良好，在痰液、扁桃體、副鼻竇黏膜、皮膚及軟組織中有較高藥物濃度，藥物不能通過胎盤屏障，也不能分泌入乳汁中。大部分以氨苄西林的形式在腎臟排泄，給藥後6小時內平均尿中回收率為50.4%。

適應症：

本品主要治療敏感菌引起的感染，如：

1．呼吸系統感染：扁桃體炎、咽炎、急性支氣管炎、肺炎等；

2．泌尿系統感染：單純性膀胱炎、淋菌性尿道炎；

3．婦科感染：子宮內感染、子宮附屬檔案炎、前庭大腺炎；

4．皮膚軟組織感染：毛囊炎（膿皰性痤瘡）、癤、癰、丹毒、峰窩織炎、淋巴管（結）炎、化膿性甲溝炎、皮下膿腫、汗腺炎、簇狀痤瘡、皮脂性囊腫合併感染、肛周膿腫等；

5．外傷、手術創口等的淺表性繼發感染；

6．耳鼻科感染：中耳炎、副鼻竇炎；淚囊炎、角膜潰瘍；

7．口腔科感染：牙周組織炎、冠周炎等。

用法用量：

成人每次口服500mg（2片），每天3至4次。嚴重感染時劑量可加倍。

不良反應：

1．過敏反應：用藥後偶見發熱、皮疹、蕁麻疹等症狀，出現時應中止給藥；罕見休克症狀，應嚴密觀察，遇有不適感、口內異常感、哮喘、眩暈、耳鳴等症狀時應中止給藥。

2．胃腸道反應：偶見噁心、食欲不振、腹瀉等，罕見偽膜性腸炎。

3．肝臟毒性：少數患者用藥後出現轉氨酶升高等肝功能檢查異常。

4．腎毒性：少數患者用藥後可出現間質性腎炎。

5．血液系統：罕見嗜酸粒細胞增多、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。

6．其它：長期大劑量服用偶可見菌群失調，二重感染等。偶見維生素K、維生素B族缺乏症。

禁忌：

1．對青黴素類或頭孢菌素類藥物過敏者禁用。

2．有傳染性單核細胞增多症的患者禁用。

注意事項：

1．本品的主要成份是青黴素類抗生素，使用本品前應進行青黴素鈉皮內敏感試驗，陽性反應者禁用。

2．本品與其他青黴素類藥物和頭孢菌素類藥物之間存在交叉過敏性。

3．有哮喘、濕疹、蕁麻疹等過敏性疾病者應慎用。

4．嚴重腎功能不全的患者應慎重服用。

5．口服用藥不良或不能口服進食、全身狀態差的患者應慎重服用（可能發生維生素K缺乏症）。

藥物相互作用：

1．與丙磺舒合用會延長本品的半衰期。

2．氨苄西林與卡那黴素對大腸埃希菌、變形桿菌具有協同抗菌作用。

3．別嘌呤醇可使氨苄西林皮疹反應發生率增加，尤其多見於高尿酸血症。

4．氨苄西林能刺激雌激素代謝或減少其肝腸循環，因而可降低口服避孕藥的效果。

副反應案例

侖氨西林致多器官損傷患者男，25歲。因感冒於2000年6月15日在當地診所就診，給予侖氨西林5g+5%葡萄糖注射液250mL靜脈滴注，連續治療3d。1周后全身皮膚出現紅色斑丘疹，伴瘙癢；遂出現水皰及膿皰伴畏寒、發熱。在外院以“藥疹”給予地塞米松、氯苯那敏、強力寧等藥物治療後，水皰消退，全身皮膚廣泛魚鱗樣脫屑。住院期間查ALT300U·L-1。於7月16日因厭食、噁心、嘔吐3d，來我院就診入院。患者既往體健，無家族遺傳病史。

葡萄糖

查體：T36.7℃，P140次·min-1，R18次·min-1，BP120/80mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清楚，全身皮膚廣泛紅斑伴魚鱗樣脫屑，眼結膜充血，雙側內眥部膿腫並有液體溢出。實驗室檢查：WBC21.2×109·L-1，GRAN87.4%；血糖34.4mmol·L-1；K+6.23mmol·L-1，BUN10.1mmol·L-1，Cr180μmol·L-1；ALT251U·L-1，AST48U·L-1，T-Bil43μmol·L-1，D-Bil18.1μmol·L-1；C30.26g·L-1，ASO、RF、dsDNA、ESR均正常；尿常規：KET（+++），GLU（+++）。

急行血液透析、護肝、對症、支持治療。次日查外周血細胞形態：N0.88，L0.122，部分細胞內有中毒顆粒。據此診斷為：藥物性肝、腎損害，剝脫性皮炎，繼發感染，繼發性糖尿病。經護肝、抗感染、控制血糖、套用免疫抑制劑、補液等治療，3d後腎功能恢復正常，1周后雙側內眥部膿腫消失，3周后肝功能基本恢復正常，皮膚損害漸愈。但血糖仍明顯高於正常，持續使用胰島素、阿卡波糖（拜糖平）等藥物降糖治療，血糖明顯好轉，但仍高於正常（空腹血糖7~8mmol·L-1）。於8月24日出院，院外中斷胰島素治療，繼續口服降糖藥物，控制飲食，定時複查血糖。3個月後血糖恢復正常，此後未再服用降糖藥物治療。隨訪2年余，血糖正常，精神、體質良好，飲食及大、小便正常。

討論該患者為青年男性，既往體健。使用侖氨西林治療3d，1周后發生剝脫性皮炎，肝、腎損害，血糖升高及感染，經治療後好轉，且無復發，說明上述皮膚、肝、腎、內分泌等多系統損害均與侖氨西林有關。侖氨西林引起剝脫性皮炎及肝、腎損害曾有文獻報導[1]。致血糖升高和感染的原因可能為套用糖皮質激素、機體應激反應、肝損害及抵抗力下降有關。侖氨西林致剝脫性皮炎後機體產生應激反應，導致體內皮質類固醇、胰高血糖素、生長激素等激素水平升高；而此時因肝臟損害使其滅活水平降低，致體內胰島素水平相對或絕對不足，血糖升高；隨著受損肝臟的恢復，體內激素水平逐漸恢復正常，血糖也應達正常水平。然而，臨床上常見的應激反應多在數天內恢復正常，此處血糖升高原因難以用應激反應解釋，是否為其它原因所致有待進一步探究。

胰島素

病例資料男，73歲。因肉眼血尿1天，於1999年4月23日入院。經盆腔CT及腹部X線平片診斷為前列腺增生。肝腎功能、心電圖、X線胸透等常規檢查未發現異常。靜脈予環丙沙星治療3天后，血尿消失，繼之口服阿莫西林膠囊。住院第12天行膀胱鏡檢查，經過順利。9∶10步行回病房。9∶40排尿300ml，為肉眼血尿。按醫囑行侖氨西林皮試陰性，於12∶10靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250ml加侖氨西林3.0g。當液體滴入約30ml時，病人自述口周麻木，腰背部、四肢關節疼痛，出汗、噁心、嘔吐，腹瀉1次，立即停止輸液。當時測血壓18/12kPa，體溫37.4℃。

血管

病人面色蒼白，鞏膜無黃染，兩肺呼吸音清，心率90/min，腹軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音活躍。考慮過敏性反應，肌內注射異丙嗪25mg、地塞米松10mg。13∶30再次排肉眼血尿約300ml。21∶00、23∶00兩次導出含暗紅色血塊的尿液共約900ml，當時血壓18/12kPa。次日6∶30發現病人鞏膜黃染，血壓16/10kPa。急查肝腎功能：丙氨酸轉氨酶360U/L，天冬氨酸轉氨酶40U/L，總膽紅素67μmol/L，直接膽紅素10μmol/L；尿素氮9.0mmol/L，肌酐167μmol/L；血常規：血紅蛋白81g/L，血小板80×109/L。7∶30病人突然呼之不應，牙齦及靜脈穿刺部位滲血，血壓12/8kPa。查血小板5×109/L，凝血酶原時間13秒，三P試驗陽性。11∶00搶救無效死亡。

討論藥物不良反應臨床上分為預期性反應和非預期性反應兩大類，後者也稱過敏反應，它與已知的藥理學作用無關，可以是首次用藥，或有既往用該藥的歷史，極小量即可引起劇烈的應答反應。當藥物進入體內，形成藥物-蛋白複合體，這種複合體在少數人身上通過獲得免疫異常，由抗體介導引起溶血。該例無家族遺傳病史及藥物過敏史，從病史判斷應屬於藥物介導的免疫性溶血，在藥物進入體內360mg時出現腰背部、四肢關節疼痛、面色蒼白等急性血管內溶血表現。由於症狀出現在膀胱鏡術後，忽略了與膀胱內出血與溶血反應的區別，而解釋為手術創傷，加上老年病人反應差、主訴不確切，早期又無明顯高熱、寒顫、鞏膜黃染等溶血性反應的典型表現，給臨床判斷帶來困難。

過敏

病歷摘要

女，16歲，因“右膝部腫物6年”於2004年7月17日入院，否認有藥物過敏史。於2004年7月21日在局麻下行右膝部腫物切除術，手術順利。術後侖氨西林舒巴坦鈉皮試陰性後，給予生理鹽水100ml加入侖氨西林舒巴坦鈉（廣州天心藥業股份有限公司）3.0g靜滴，2次/d。用藥後第3天，患者主訴四肢末端發癢，逐漸出現皮疹，為瀰漫分布的粟粒大小的紅色丘疹，以四肢多見。懷疑為藥物過敏，停用侖氨西林舒巴坦鈉，改用生理鹽水100ml加入克林黴素600mg靜滴，2次/d。

第4天，患者主訴周身皮膚瘙癢難忍，皮疹遍布全身，眼瞼水腫，體溫37.6℃並呈直線上升，最高達39.2℃。急查血常規正常，無發冷畏寒，術區切口無紅腫感染症狀，停用克林黴素，5%葡萄糖液250ml+康體多60ml+維生素C5g靜脈輸入，1次/d，口服賽庚啶2mg，1次/晚，撲爾敏4mg，3次/d，複方爐甘石洗劑100ml外用。給予物理降溫，冰袋冷敷，囑其多飲水。同時給予心理疏導，加強皮膚護理，選擇柔棉質軟內衣，及時換汗濕的內衣及被服，保持床鋪乾燥。雙手保護性戴手套，防止夜間抓傷皮膚，引起感染。同時加強術區切口換藥，嚴格無菌操作，注意觀察切口癒合情況。3天后體溫降至正常，皮疹逐漸減退，進行性脫皮。病情好轉，切口術後14天拆線，Ⅰ/甲癒合。

金葡菌

討論

侖氨西林舒巴坦鈉為複方製劑，主要用於產酶葡萄球菌、肺炎球菌、流感桿菌、大腸桿菌、沙門菌等所致的尿路感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等。本品常用劑量無明顯不良反應，偶有皮疹，很少有引起嚴重皮疹和藥物熱報導。提醒臨床套用時，應予以高度重視。本例既往無青黴素過敏史，做侖氨西林舒巴坦鈉皮試為陰性，用藥4天后發生嚴重藥疹和藥物熱，臨床上較為罕見。建議臨床在套用此類藥品時，應嚴格掌握適應證，高敏體質慎用，在使用時做到:

1、詳細詢問患者有無藥物過敏史，對青黴素過敏者尤其警惕。要嚴格進行侖氨西林舒巴坦鈉皮試，即使皮試結果為陰性者，注射後仍需密切觀察治療全程，切不可掉以輕心，麻痹大意。

2、對藥物過敏者，無論反應輕重，儘快停藥，以儘早脫敏為原則，根據情況採取相應的治療措施，確保用藥安全。

3、注意本品溶解後，應立即使用，因溶解放置後致敏物質可增多。

4、對發生藥物過敏反應者，應告知患者及家屬，避免以後重複使用該藥。