伴腫瘤的高鈣血症

伴腫瘤的高鈣血症是指惡性腫瘤常伴發高鈣血症除由於骨骼轉移造成破壞而引起外，腫瘤本身可產生升高血鈣的體液因子。如實體瘤可分泌甲狀旁腺素，相關蛋白（PTHRP），其最初（1—34）氮基酸序列與人甲狀旁腺素（PTH）者相同，故可與PTH受體相結合。

簡介

具有PTH的生物活性。少數實體瘤可分泌PTH，也可分泌具促進骨吸收的生長因子，如轉化生長因子（TGFα，TGFβ）。多發性骨髓瘤等血液系腫瘤可產生破骨細胞激活因子，包括淋巴毒素、腫瘤壞死因子（TNF）。某些T細胞淋巴瘤可產生活性維生素D（1，25（OH）2D）而引起高血鈣。

疾病概述

癌除了由於腫瘤本身及轉移灶的侵害引起症狀外，還可通過產生激素性或體液性物質分布至全身而導致多種臨床表現的出現，有時後者的嚴重性較本身的危害更大。上述情況曾被稱為“異位激素分泌綜合症”，指某一起源於非內分泌組織的腫瘤產生了某種激素，或是起源於內分泌腺的腫瘤（如甲狀腺髓樣癌），除產生此內分泌腺正常時分泌的激素（降鈣素）外，還釋放其他激素。惡性腫瘤常伴發高鈣血症。除由於骨骼轉移造成破壞而引起外，腫瘤本身可產生升高血鈣的體液因子。如實體瘤可分泌甲狀旁腺素，相關蛋白（PTHRP），其最初（1—34）氮基酸序列與人甲狀旁腺素（PTH）者相同，故可與PTH受體相結合。並具有PTH的生物活性。少數實體瘤可分泌PTH，也可分泌具促進骨吸收的生長因子，如轉化生長因子（TGFα，TGFβ）。多發性骨髓瘤等血液系腫瘤可產生破骨細胞激活因子，包括淋巴毒素、腫瘤壞死因子（TNF）。某些T細胞淋巴瘤可產生活性維生素D（1，25（OH）2D）而引起高血鈣。

病因

病狀體徵

無骨轉移而伴高鈣血症的腫瘤最多見者為鱗狀細胞肺癌、腎腺癌，其次為乳癌、子宮頸鱗狀細胞癌、卵巢、胰腺腫瘤，較少者為陰道、食管、結腸鱗狀細胞癌，前列腺、膀胱、肝癌腫。

高鈣血症程度較輕者，無明顯症狀，常為腫瘤患者作系統性檢查時偶然發現。重者出現厭食、噁心、嘔吐、便秘、腹脹、口渴、多尿、疲乏無力、心率失常、倦睡、抑鬱、精神錯亂、昏迷。可被誤診為癌腫腦轉移。伴高鈣血症的乳癌病人，血磷正常或增高，而其他腫瘤病人血磷可降低，伴鹼性磷酸酶升高。此可能和惡性腫瘤的病程短有關。

診斷檢查

臨床診斷異位激素分泌綜合徵的依據為：

（1）腫瘤和內分泌綜合徵同時存在，而腫瘤有非發生與正常時分泌該激素的內分泌腺。

（2）腫瘤伴血或尿中激素水平異常升高。

（3）激素分泌呈現自主性，不能被正常的反饋機制所抑制。

（4）排除其他可引起綜合徵的原因。

（5）腫瘤經特異性治療（如手術、化療、放療等）後，激素水平下降。內分泌綜合徵症狀緩解。

（6）在外科手術時取腫瘤的動靜脈血測激素。證明靜脈血中激素水平高於動脈。或用導管術取引流腫瘤靜脈血與另一遠離腫瘤的靜脈血樣作比較，證明腫瘤血中激素含量明顯升高。

（7）在腫瘤的提取物中用放療法或生物法證實激素的存在

診斷鑑別

通常無症狀性高鈣血症一般見於原發性甲狀旁腺功能亢進症；而大多數情況下，惡性腫瘤所致的高鈣血症表現嚴重、難於處理(如伴有貧血、體重減輕、低蛋白血症等)，且惡性腫瘤患者從發現高鈣血症到死亡的時間常常不到6個月；如果患者無其他症狀而僅有高鈣血症，或有高鈣血症的某些表現如腎結石時間長達1～2年，那么惡性腫瘤的可能性非常小。

臨床上據此有助於高鈣血症的鑑別。此外，放免(雙抗法)檢測PTH和用特異的放射免疫分析法檢測血中的PFHrP，對於高鈣血症的鑑別診斷具有重要意義；仔細了解患者的飲食習慣以及服用各種維生素和藥物的歷史對於發現某些少見病因具有不可低估的價值。對疑診為維生素D3中毒或結節病等肉芽腫性疾病者，檢測血漿25(OH)D3、或1，25-(OH)2D3水平具有重要的鑑別價值。

治療方案

補-利促排療法

(1)治療輕度高鈣血症(≤3.0mmol/L)一般是靜脈輸注氯化鈉(輸液量≥2L，尿鈉量≥300mmol/d)，必要時可用小劑量的呋塞米(速尿)(40～160mg/d)或依他尼酸(利尿酸)(50～200mg/d)，使尿鈣排泄量增加至少2.5～7.5mmol/d(100～300mg/d)，24h內血鈣水平下降0.25～0.75mmol/L(1～3mg/dl)。

(2)對於重度高鈣血症(≥3.7mmol/L)則需強力利尿以迅速糾正，靜脈輸注鹽水(4～6L)和使用大劑量的呋塞米(100mg，1次/2h)或依他尼酸(利尿酸)(40mg，1次/2h)以加強鈉-鈣利尿作用，使尿鈣排出達25mmol/d(1000mg/d)，24h血鈣水平下降1mmol/L(4mg/dl)以上。

(3)在採用補-利療法時，一定要嚴密監測血鉀、血鎂和心功能(靜脈壓)，以防低鉀、低鎂血症和肺水腫，特別是強力利尿時至少補鉀60mmol/d，補鎂60mmol/d。

抑制骨質再吸收

(1)二磷酸鹽：阿侖膦酸鈉(alendronate，福善美，fosamax)，10mg/d，口服，以抑制骨質吸收。帕米膦酸二鈉(帕米磷酸鹽)，60mg溶於1000ml生理鹽水中緩慢靜脈滴注。

(2)降鈣素:降鈣素(合成鮭魚降鈣素，密鈣息)：5～10U/(kg?d)，加入500ml生理鹽水中，緩慢靜脈滴注(6h以上)；降鈣素(合成鰻降鈣素，益鈣寧)，40U，肌注，2次/d，可根據血鈣變化適當調整。

(3)普卡黴素：毒性較大，有為二磷酸鹽取代之勢。

3.若血磷<1mmol/L(3mg/dl)者，可選用磷酸鹽：250mg磷，1次/6h，口服；若高鈣危象，則予1500mg磷，1次/12h，靜滴，直至血磷達2mmol/L(6mg/dl)。應監測血磷，注意異位鈣化和肝、腎、骨髓毒性。

4.其他療法如糖皮質激素、前列腺素合成抑制劑和透析等可根據具體情況選用之。糖皮質激素和吲哚美辛起效緩慢，不適宜作為危重高鈣血症的主要治療方法，且吲哚美辛僅適於某些假性甲狀旁腺功能亢進症者，而糖皮質激素可能對某些溶骨性惡性腫瘤所致的高鈣血症有效，特別是血液系統的惡性腫瘤。高鈣血症並發急、慢性腎衰者應予以透析治療，降鈣素與糖皮質激素合用亦可試用。

5.長期治療一種安全的療法是限制飲食中的鈣，同時給予氯化鈉或聯用呋塞米，並口服中等劑量的磷酸鹽。此外，二磷酸鹽可能是一種有前途的藥物；絕經後婦女，可酌情給予雌激素替代治療。

6.病因治療如甲旁亢的手術治療，慢性腎衰的透析治療等。

保健貼士

預後：輕度高鈣血症一般無症狀，中度和重度者常有症狀，重度者可出現高鈣危象。

預防：積極治療原發疾病。

1.伴腫瘤的高鈣血症的許多表現，對於原發病來說並不是特異的，極嚴重的高鈣血症可引起昏迷和死亡。

2.伴腫瘤的高鈣血症有干擾抗利尿激素的作用，因此可以導致多尿和煩渴。明顯的高鈣血症可伴有腎功能可逆性的減退。如果高鈣血症持續存在，腎功能將發生永久性的損害，特別是當血磷也升高時，高鈣血症可導致腎鈣化和間質性腎炎，腎結石也可發生。在伴有高磷血症的患者，鈣有很大可能沉積在其他軟組織，包括皮膚和角膜。

3.伴腫瘤的高鈣血症易誘發洋地黃中毒，應警惕。