中毒性高鐵血紅蛋白血症

正常人血紅蛋白分子含二價鐵(Fe2+)，與氧結合為氧合血紅蛋白。當血紅蛋白中鐵喪失一個電子，被氧化為三價鐵(Fe3+)時，即稱為高鐵血紅蛋白(簡稱MetHb)。正常人血MetHb僅占血紅蛋白總量的1%左右，並且較為恆定。當血中MetHb量超過1%時，稱為高鐵血紅蛋白血症(methemoglobinemia)。

病因

獲得性高鐵血紅蛋白血症

本症較先天性多見，主要由於藥物或化學物接觸引起。按其作用機理，可分為直接或間接氧化物兩大類。直接氧化物大多數為藥物，即使在體外試驗，也能產生高鐵血紅蛋白，主要有亞硝酸戊酯、亞硝酸鈉、硝酸甘油、次硝酸鉍、硝酸銨、硝酸銀、氯酸鹽及苯醌等。硝酸鹽口服後由腸道細菌還原為亞硝基鹽，有強力氧化作用。曾有因井水和牛奶污染硝酸鹽而引起嬰兒高鐵血紅蛋白血症的報導。灼傷患者局部敷用次硝酸鉍、硝酸銨、硝酸鉀或硝酸銀等，也可因多量亞硝酸鹽吸收而發生中毒。此外，還有因食物中摻入亞硝酸鹽和人工腎透析液或灌腸液被亞硝酸鹽污染而致高鐵血紅蛋白血症的報導。間接氧化劑大多為硝基和氨基化合物，包括硝基苯、乙醯苯胺、三硝基甲苯、間苯二酚、非那西汀、磺胺藥、苯佐卡因、毛果芸香、利多卡因等。

這類化學物必須在體內轉化為某些代謝產物後，才對血紅蛋白有強力氧化作用；例如苯胺在體內氧化而硝基苯則還原，最後都成為苯基羥胺，其MetHb形成作用比苯胺本身約大10倍左右。新生兒由於其紅細胞內抗氧化和還原力還未完善建立，對上述高鐵血紅蛋白形成劑更為敏感。

先天性高鐵血紅蛋白血症

由於NADH-高鐵血紅蛋白還原酶缺乏引起。本症由常染色體隱性遺傳。純合子的酶活力幾全消失，MetHb可達50%～60%。患者出生後即有發紺，預期壽命並不一定短促。有些病例有智力發育不全及其他中樞神經系統症狀。雜合子酶活力消失約50%左右，血中MetHb僅1%～2%。患者無何症狀，但對上述氧化劑(藥物)極為敏感。文獻報導的病例已達250例左右。3.先天性高鐵血紅蛋白血症伴有異常血紅蛋白M(HbM)　　HbM是由常染色體顯性遺傳，共發現5種，其中4種HbM(包括HbM-Boston、Iwate、Saskatoon及HydePark)，其α或β肽鏈中的近端或遠端的組氨酸由酪氨酸替代。酪氨酸的酚側鏈與血紅素的鐵相結合，形成穩定的苯複合體，鐵並被氧化為三價鐵。HbM的MetHb無法藉助紅細胞內酶的作用而還原。另有一種HbM-Milwaukee，系β肽鏈上第67位置上的纈氨酸為谷氨酸所替換，致使谷氨酸的γ羧基組與血紅素的三價鐵相聯結，形成HbM的MetHb。HbM病較罕見，迄今約有200多例報導，僅發現雜合子。臨床有發紺，但MetHb一般不超過30%。患者常無症狀，預期壽命也不受影響。當α肽鏈有異常，患兒出生後即發紺；如β肽鏈有病變，出生後3～4個月再出現青紫。此時γ肽鏈已為異常β肽鏈所代替。β肽鏈病變常伴有輕度溶血性貧血及脾腫大。

發病機制

紅細胞內還原型谷胱甘肽(GSH)有保護紅細胞膜上巰基和血紅蛋白免受氧化劑的損害。當紅細胞受氧化劑影響，產生多量的過氧化氫(H2O2)時，GSH則在谷胱甘肽過氧化物酶催化作用下使H2O2分解為H2O，而其本身轉化為氧化型谷胱甘肽(圖20-10)。磷酸戊糖旁路在葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G6PD)和6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶(6PGD)的作用下使氧化型輔酶Ⅱ(NADP)成為還原型輔酶Ⅱ(NADPH)，後者可使氧化型谷胱甘肽(GSSG)成為GSH，以保證紅細胞內抗氧化作用。

在紅細胞無氧糖酵解過程中產生還原型輔酶I(NADH)，在NADH-MetHb還原酶作用下使細胞色素b5氧化型轉為還原型，後者將電子傳遞給MetHb。這是紅細胞內MetHb還原為正常Hb的最重要途徑，約占總還原力的67%。其次在磷酸戊糖旁路中所形成的NADPH與MetHb還原酶相結合，也可使MetHb還原為正常血紅蛋白。但在正常生理情況下這不是主要的還原途徑(僅占總還原力的5%)，僅在外來電子傳遞物(如美藍)存在時才能發揮作用(圖20-16)。此外維生素C也有使MetHb還原的作用(占16%)。如果氧化劑類毒物使紅細胞內血紅蛋白的氧化作用超過細胞內抗氧化和還原能力100倍以上，血中MetHb就迅速增多，引起MetHb血症。如果有先天性NADH-MetHb還原酶系統缺陷，由於紅細胞內血紅蛋白還原能力的顯著減弱，更易引起高鐵血紅蛋白血症。

臨床表現

MetHb的主要臨床表現為缺氧和發紺，因為MetHb不能攜氧和可逆性地釋放氧。原來可與氧結合的鐵離子部位都失去了電子，與羥基或氯化物牢固地結合。臨床症狀的嚴重度決定於MetHb量、發病速度以及患者的心臟、呼吸和造血系統對缺氧的代償能力。

在獲得性MetHb血症，MetHb本身除不能供氧外，還同時加強了其它血紅蛋白與氧的親和力。因此即使在氧分壓較低時，也不易將氧釋放至組織，導致氧分離曲線左移。輕度MetHb血症者有軟弱、氣急、心動過速、頭痛及昏暈。當MetHb濃度高達60%，患者可有昏睡甚至昏迷。用濕片法經甲基紫或煌焦油藍活體染色，在光學顯微鏡下可見紅細胞內有海因小體(參見"溶血性貧血總論")。該小體本身較為僵硬，加上膜的變形，導致紅細胞在單核-巨噬細胞系統內阻留而發生溶血。

與中毒性高鐵血紅蛋白血症不同，先天性病例多無症狀及全身反應。MetHb可達30%～40%，但僅伴有輕度頭痛及勞動後氣急。發紺常為臨床唯一徵象。溶血多不明顯，紅細胞內也不形成海因小體。代償性紅細胞增多症可見於NADH-MetHb還原酶系統缺乏者，但不見於HbM病。

診斷說明

不能用心臟或肺部疾病解釋的發紺病人，且經吸氧療而無效者，應考慮有高鐵血紅蛋白血症的可能性。患者的靜脈血呈朱古力褐色，經接觸空氣並在試管中搖動後顏色不變，診斷大致可以肯定。獲得性MetHb經加入幾滴10%氰化鉀後即可產生鮮紅色的氰化高鐵血紅蛋白，可以此與硫血紅蛋白及其它MetHb相區別。用分光鏡檢查，在502～632nm之間，獲得性MetHb有特殊吸光譜，並在630nm處有一深色特殊吸光帶，經加入幾滴5%氰化鉀後即見消失。澱粉板或澱粉凝膠電泳可用以鑑定HbM。

治療說明

輕度MetHb(約20%～30%)血症，患者僅需休息，用含糖飲料即可。停止服藥或脫離化學物接觸24～72小時後，MetHb可自行降至正常範圍。當MetHb超過40%或患者症狀明顯，須立即給亞甲藍(美藍)治療，劑量為1～2mg/kg，用25%葡萄糖液20～40ml稀釋緩慢注射，可在30～60分鐘內使MetHb血症消失。如1小時後青紫未減退，可重複上述劑量。亞甲藍注射過速可產生噁心、嘔吐、腹痛等副作用。大劑量美藍(超過15mg/kg體重)在小兒可引起溶血反應。患者發生嚴重溶血性貧血時，除輸血外可靜滴氫化可的松每日200～300mg。積極防治腎功能衰竭。

對先天性NADH-MetHb還原酶系統缺乏並不一定需要治療。亞甲藍或維生素C口服治療效果較差。上述治療方法對HbM都無效。