一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術

《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》是河南省宛西製藥股份有限公司於2003年5月13日申請的專利，該專利的公布號為CN1453028，申請號為031236928，授權公布日為2003年11月5日，發明人是孫耀志、劉顯鋒、李長春、高松。

《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》公開了一種新的治療血管性痴呆的中藥，它是以天麻、鉤藤、石決明、杜仲、桑寄生、茯神、首烏藤、槐花、梔子、黃芩、川牛膝、益母草等十二味中藥為原料，根據每味中藥的不同特性，分別提取其中的各類有效成份，然後將提取物製備成顆粒劑、膠囊劑或片劑等合適的藥用劑型。該發明的治療血管性痴呆虛的中藥具有平肝潛陽、補益肝腎的作用，對治療血管性痴呆肝陽上亢型具有很好的療效。

2018年12月20日，《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》獲得第二十屆中國專利優秀獎。

基本介紹

中文名：一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法
公布號：CN1453028
授權日：2003年11月5日
申請號：031236928
申請日：2003年5月13日
申請人：河南省宛西製藥股份有限公司
地址：河南省西峽縣灌河路221號
發明人：孫耀志、劉顯鋒、李長春、高松
Int.Cl.：A61K35/78、A61P25/28、A61P9/10
代理機構：隆天國際智慧財產權代理有限公司
代理人：高龍鑫、樓仙英
類別：發明專利

專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

血管性痴呆是由血管病變所致的痴呆綜合徵，臨床以記憶及其它認知功能障礙，如判斷力、定向力、計算力、綜合理解力等，且隨卒中反覆出現上述表現呈階梯樣改變為特徵。起病急，情感易波動，易激惹，晚期出現人格障礙。常伴有神經系統症狀和體徵，如偏癱、失語、失用、失認等，多有高血壓史。中醫所稱中風痴呆即屬此範圍。

痴呆患者因記憶和其他認知功能損害，社會功能活動能力和基本日常生活能力的減低或喪失，不僅對患者本人精神及身體造成極大的痛苦，對家庭和社會也造成了極大的負擔。有關痴呆的患病率，歐美各國報導65歲以上約為3.0-5.0％，70歲以上為4.6-13.9％，其中老年性痴呆占50-60％，血管性痴可占15％，兩者兼有（混合型）占10％；在日本，血管性痴呆占所有老年期痴呆的60％左右；大多數的研究資料表明，血管性痴呆的發病率為70萬人/年。由於痴呆大多發生在老年人，在人口老齡化社會中，無論老年人口的絕對數，還是老年人口的比例都在迅速增長，在我國，綜合對11個城市和農村的普查，60歲以上的老年人中，血管性痴呆的發病率為342/10萬人口，其在城市和農村的患病率分別為478/10萬和140/10萬，由此可見其發病率之高。

現代醫學雖從各個不同的領域對腦血管性痴呆進行了大量的研究，但他的病因和發病機理仍不十分清楚。就其治療均為對症的補償療法，2003年前套用較多的有膽鹼酯酶抑制劑，如他克林；腦血管擴張劑為都可喜、尼莫地平；腦代謝增強劑，如腦復康；神經營養因子等。這些治療對痴呆病人的記憶及認知功能有一定的改善，但有效率不高，毒副作用大，且須常年服用，費用高。而傳統的中醫藥利用其獨特的理論體系和豐富的實踐經驗對該病也做了深入的探討，認為其發病原則主要是年老腎精虧虛，加飲食、情志、勞逸等因素，而致心肝脾腎功能失調，氣血糟虧，痰濁內阻，肝陽上沖，其病位在腦，其本在於心肝脾腎的功能失調，其標在於痰濁閼血，蒙閉清竅，致神機失用。肝體陰而用陽，肝腎陰虛，水不涵木要，陰不制陽而致肝陽上亢，陽化風動，風陽上擾，犯於心則神明不清，犯於腦則神機失聰而出現思維遲緩，遇事善忘。

由上可知，可從平肝潛陽、補益肝腎的思路出發，充分利用中藥資源，對治療血管性痴呆的中藥組方進行研究。

發明內容

專利目的

《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》的目的在於提供一種具有治療血管性痴呆作用的中藥治療劑，其具有平肝潛陽、補益肝腎的作用。

《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》的另一目的是提供該治療腎病的中藥的製備方法。

技術方案

《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》的中藥是由下列組分製成的：（用量為重量份）天麻330～750、鉤藤330～750、石決明330～750、杜仲330～750、桑寄生330～750、茯神330～750、首烏藤330～750、槐花150～430、梔子150～430、黃芩150～430、川牛膝280～570、益母草330～750。

製備《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》中藥的配方優選重量（份）配比範圍是：天麻480～630、鉤藤480～630、石決明480～630、杜仲480～630、桑寄生480～630、茯神480～630、首烏藤480～630、槐花200～350、梔子200～340、黃芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630。

《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》中藥的最佳重量（份）配比是：天麻530-540、鉤藤530-540、石決明530-540、杜仲530-540、桑寄生530-540、茯神530-540、首烏藤530-540、槐花260-270、梔子260-270、黃芩260-270、川牛膝390-410、益母草530-540。

該方具有平肝潛陽，補益肝腎、益智安神的功能，主治肝陽上亢證由中風引起的智慧型減退如善忘，思維遲緩，定向力、計算力差，理解多誤，甚至失語、失用等，伴半身不遂、眩暈頭痛、煩燥易怒、失眠、口苦、咽乾、舌紅、苔黃、脈弦數或弦長有力，或血管性痴呆症輕、中度有上述症狀者。

將上述各組分製成《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》藥物的生產方法是：

1.藥材中有效成份的提取、濃縮：

（1）先取鉤藤、桑寄生、益母草、首烏藤加3～7倍（w/v）50～95％的乙醇回流提取2～5次，每次回流0.8～2小時，合併提取液，在真空度為0.04～0.08兆帕的條件下減壓蒸餾濃縮至乙醇相對密度0.09～1.15（50℃測）。加1～4倍（v/v）量40～60℃蒸餾水溶解，邊加邊攪，過濾，留取濾液a，沉澱加相同倍數和溫度的蒸餾水洗1～4次，濾過，沉澱棄去，濾液合併得濾液b，然後合併濾液a與b，在真空度為0.04～0.08兆帕的條件下減壓濃縮，得濃縮液備用；

（2）然後取石決明先加6～9倍（w/v）水行煎8～45分鐘後，與其餘七味藥材加水合煎1～3次，第一煎加水7～15倍，煎1～3小時，第二煎加水6～12倍量，煎0.5～2小時，藥液濾過，合併濾液並在真空度為0.04～0.08兆帕的條件下減壓濃縮至相對密度0.90～1.15（50℃測），在2000～3700轉/分的條件下高速離心8～45分鐘，留取上清液，沉澱棄去；

（3）將上面（1）中所得的濃縮液與（2）中所得的上清液合併，在真空度0.04～0.08兆帕的條件下減壓濃縮至相對密度1.14～1.20的浸膏，經噴霧乾燥成細藥粉；

2.藥劑的製備：將上述細藥粉與適宜的賦型劑混勻，採用常規方法製成所需劑型。

上述細藥粉可採用下述工藝製成所需劑型：

（1）取乳糖粉、β-環糊精以及上述噴霧乾燥製得的細藥粉，分別以0.8～3.2:0.2～0.9:3.2～7.8的比例混勻，然後加入0.3～0.8％的矯味劑甜葉菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸鎂，混勻，用70千克壓力乾法擠壓制粒，製成1000克份的成品顆粒劑；或者

（2）取上述噴霧乾燥製得的細藥粉，加入3～6％的乳糖粉、糊精、或澱粉中的一種或其任意組合，混勻後填充膠囊（膠囊大小不同，可以是1號，0號等），製成膠囊劑；或者

（3）取上述噴霧乾燥製得的細藥粉，加入3～6％的澱粉或糊精和0.3～0.8％的矯味劑甜葉菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸鎂，壓片即得片劑。

採用上述工藝製得的《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》的藥劑，檢驗指標如下：

性狀：土黃色顆粒或片劑、氣微、味微甜微苦；

鑑別：天麻應檢出天麻素及天麻對照藥材斑點，益母草應檢出鹽酸水蘇鹼斑點，梔子應檢出梔子斑點，黃芩應檢出黃芩苷斑點，槐花應檢出蘆丁斑點；

衛生學：細菌總數（個/克）＜100、黴菌總數（個/克）＜50、大腸肝菌、活蟎未檢出。

含量測定：天麻素≥0.15。

採用該組方製成的中藥進行動物實驗的結果提示：長期毒性試驗表明實驗動物經180天用藥未見有明顯毒副作用，藥效學試驗表明其能翻轉氨溴酸東莨菪鹼及乙醇引起的記憶獲得和記憶保持損害，可抑制過氧化脂質LOP的生成，提高血清SOD的活力，明顯縮短腦缺血小鼠記憶障礙的運動軌跡及尋找到安全運動時間。

技術領域

《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》屬於中藥製備領域，涉及一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法。

權利要求

1.一種治療血管性痴呆的中藥，其特徵在於它是由下述重量份配比的原料製成的藥劑：天麻330～750、鉤藤330～750、石決明330～750、杜仲330～750、桑寄生330～750、茯神330～750、首烏藤330～750、槐花150～430、梔子150～430、黃芩150～430、川牛膝280～570、益母草330～750。

2.根據權利要求1所述的治療血管性痴呆的中藥，其中各原料的重量份配比是：天麻480～630、鉤藤480～630、石決明480～630、杜仲480～630、桑寄生480～630、茯神480～630、首烏藤480～630、槐花200～350、梔子200～340、黃芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630。

3.根據權利要求1所述的治療血管性痴呆的中藥，其中各原料的重量份配比是：天麻530-540、鉤藤530-540、石決明530-540、杜仲530-540、桑寄生530-540、茯神530-540、首烏藤530-540、槐花260-270、梔子260-270、黃芩260-270、川牛膝390-410、益母草530-540。

4.根據權利要求1、2或3所述的治療血管性痴呆的中藥，其特徵在於所說的藥劑是任何一種藥劑學上所說的劑型。

5.根據權利要求4所述的治療血管性痴呆的中藥，其特徵在於所說的藥劑是顆粒劑、膠囊劑或片劑。

6.一種製備治療血管性痴呆的中藥的方法，其特徵在於具有如下工藝步驟：

（1）按照下述重量份配比稱取原料：天麻480～630、鉤藤480～630、石決明480～630、杜仲480～630、桑寄生480～630、茯神480～630、首烏藤480～630、槐花200～350、梔子200～340、黃芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630；

（2）藥材中有效成份的提取、濃縮：

A.先取上述稱取的鉤藤、桑寄生、益母草、首烏藤加3～7倍（w/v）50～95％的乙醇回流提取2～5次，每次回流0.8～2小時，合併提取液，在真空度為0.04～0.08兆帕的條件下減壓蒸餾濃縮至乙醇相對密度0.09～1.15（50℃測）。加1～4倍（v/v）量40～60℃蒸餾水溶解，邊加邊攪，過濾，留取濾液a，沉澱加相同倍數和溫度的蒸餾水洗1～4次，濾過，沉澱棄去，濾液合併得濾液b，然後合併濾液a與b，在真空度為0.04～0.08兆帕的條件下減壓濃縮，得濃縮液備用；

B.然後取石決明先加6～9倍（w/v）水行煎8～45分鐘後，與其餘七味藥材加水合煎1～3次，第一煎加水7～15倍，煎1～3小時，第二煎加水6～12倍量，煎0.5～2小時，藥液濾過，合併濾液並在真空度為0.04～0.08兆帕的條件下減壓濃縮至相對密度0.90～1.15（50℃測），在2000～3700轉/分的條件下高速離心8～45分鐘，留取上清液，沉澱棄去；

C.將上面A中所得的濃縮液與B中所得的上清液合併，在真空度0.04～0.08兆帕的條件下減壓濃縮至相對密度1.14～1.20的浸膏，經噴霧乾燥成細藥粉；

（3）上述細藥粉與適宜的賦型劑混勻，採用常規方法製成所需劑型。

7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於所稱取原料的重量份配比是：天麻480～630、鉤藤480～630、石決明480～630、杜仲480～630、桑寄生480～630、茯神480～630、首烏藤480～630、槐花200～350、梔子200～340、黃芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630。

8.如權利要求6所述的方法，其特徵在於所稱取原料的重量份配比是：天麻530-540、鉤藤530-540、石決明530-540、杜仲530-540、桑寄生530-540、茯神530-540、首烏藤530-540、槐花260-270、梔子260-270、黃芩260-270、川牛膝390-410、益母草530-540。

9.如權利要求6、7或8所述的方法，其特徵在於上述細藥粉採用下述工藝製成所需劑型：

（1）取乳糖粉、β-環糊精以及上述噴霧乾燥製得的細藥粉，分別以0.8～3.2:0.2～0.9:3.2～7.8的比例混勻，然後加入0.3～0.8％的矯味劑甜葉菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸鎂，混勻，用70千克壓力乾法擠壓制粒，製成1000g份的成品顆粒劑；或者

（2）取上述噴霧乾燥製得的細藥粉，加入3～6％的乳糖粉、糊精、或澱粉中的一種或其任意組合，混勻後填充膠囊，製成膠囊劑；或者

（3）取上述噴霧乾燥製得的細藥粉，加入3～6％的澱粉或糊精和0.3～0.8％的矯味劑甜葉菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸鎂，壓片即得片劑。

實施方式

實施例1：《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》治療血管件痴呆作用的中藥的臨床療效

採用《一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法》組方製成的中藥顆粒劑與法國施維雅公司生產的都可喜在長春中醫學院附屬醫院等幾家醫院進行的100:100例II期臨床研究，具體內容及結果報告如下：

試驗目的

通過臨床試驗，觀察此顆粒劑治療血管性痴呆肝陽上亢型的療效和其對人體的安全性作出初步評價，並與已知有效藥物做對比觀察，推薦臨床用藥劑量。

一般資料

經x統計和t檢驗統計，以下幾個方面：門診和住院病例；男女性別分布；年齡分布；文化程度；病程分布；病情分布；治療組和對照組在用藥前認知功能、行為能力積分；治療組和對照組用藥前記憶力、定向力、計算力積分；治療組和對照組在中醫證侯積分，均無顯著性差異，具有可比性。

診斷、中醫證侯、病例選擇、療效判定等標準及其依據

A、痴呆診斷標準：等效採用美國《精神疾病診斷和統計手冊》第四版（DSM-IV-RAmerican Psychiatry Association1994）痴呆的診斷標準：

1、認知功能障礙表現在記憶障礙和認知功能損害至少具備下列一項（失語、失用、失認、抽象思維或判斷力損害）。

2、上述兩類認知功能障礙明顯干擾了職業和社交活動，或與個上以往相比明顯減退。

3、不只是發生在譫妄的病程之中。

4、上述損害不能用其他的精神及情感性疾病來解釋（如抑鬱證、精神分裂證等）。

B、痴呆程度判定標準：等效採用臨床痴呆評定表（CDR，HughesCD，et，al.BrJ Psychiatry1982；MorrisJ，etal.Nerokogy1993）：

1、CDR＝0.5為可疑痴呆	2、CDR＝1.0為輕度痴呆
3、CDR＝2.0為中度痴呆	4、CDR＝3.0為重度痴呆

C、血管性痴呆診斷標準：參照NINDS-AIREN血管性痴呆診斷標準（RomanGC，etal.Neurology1993）：

1、痴呆；

2、有腦血管病的證據（CT或MRI證實：局灶性體徵、多發性腦梗塞和腔隙性腦梗塞、重要部位的單一腦梗塞）；

3、上述兩種損害有明顯的因果關係（在明確的卒中後6個月內出現痴呆；突然出現認知功能衰退，或波動樣、階梯樣進行性認知功能損害）。

D、中醫證侯診斷標準：參照1995年中華人民共和國衛生部制定的《中藥新藥治療痴呆的臨床研究指導原則》擬定肝陽上亢證分級量化辨證標準：

智慧型減退，眩暈，頭痛，煩躁易怒，失眠，口苦咽乾，耳鳴，腰膝酸軟，心悸，舌紅苔黃，脈弦數等。

智慧型減退按CDR量表確定為無、可疑、輕度、中度、重度，分別記“0、1、2、3、4”分。其餘按每一症狀的出現頻度分為“無、偶有（≤2次/周）、常有（≥3次/周、＜7次/周＝、總是（持續存在或每天均發作）”4級，分別記“0、1、2、3”分。

E、鑑別診斷標準：

1、等效採用Hachinski缺血量評分表（HIS，Hachinski VC，etal.Lancet1974）區別腦血管性痴呆（VD）與阿爾茨海默病（AD）即老年性痴呆，評分≥7分者為血管性痴呆。5，6分為混合性痴呆，≤4分為阿爾海默病。

2、等效採用Cornel抑鬱量表（Howiesonetal.JAmGeriatricSociety1997）除外抑鬱症，≥8分為抑鬱症。

F、病例納入標準：

1、符合血管性痴呆NINDS-AIREN診斷標準；

2、痴呆發病在卒中6個月以內出現，發病持續3個月以上Hachinski缺血量評分≥7分；

3、痴呆程度為輕度（CDR＝1.0）或中度（CDR＝2.0）；

4、中醫辨證為肝陽上亢證。

G、排除標準：

1、Hachinski缺血量評分表（HIS）評分為5-6分的混合性痴呆和≤4分的阿爾茨海默病。

2、血管性痴呆重度（CDR＝3.0）患者。

3、腦出血或大面積皮質區梗塞後出現的痴呆。

4、伴有嚴重的神經功能缺損的患者，如各種失語、失認等。

5、合併有心、腦、肝、腎和造血系統等嚴重原發疾病、精神病患者。

6、年齡在45歲以下或80歲以上者。

7、對該藥過敏者。

H、病例的剔除和脫落標準：

1、納入後發現不符合納入標準或未按試驗方案規定用藥的病例，需予剔除。

2、納入病例發生嚴重不良事件、出現併發症不宜繼續接受試驗、盲法試驗中被破盲的病例，自行退出或未完成整個療程而影響療效或安全性判斷的病例，均應視為脫落。

I、中止試驗標準：

1、療程未結束而出現過敏反應或嚴重不良反應者，應中止試驗；但已超過去時1/2療程者應統計療效。

2、試驗期間病人出現因認知損害加重引起的危險事件，應中止試驗；但已超過1/2療程者應統計無效。

試驗方法

A、試驗設計：採用多中心臨床試驗和隨機平行雙盲對照試驗。治療組與對照組病之比為1:1。連續服用90天為一療程。在基線點（治療前）、終末點（治療後）和治療中期各觀察1次下列指標。兩組治療前兩周開始停服一切中西促智藥物和其他治療該病的藥物直至療程結束。要求1/3以上住院病人，1/2以上患者隨訪。

B、試驗用藥：取按如下實施例2方法製得的顆粒劑為試驗用藥，法國施維雅藥廠生產的都可喜為對照用藥。

C、試驗分組：嚴格遵循隨機雙盲的原則。

D、依從性觀察：要對病人的依從性詳細記錄。

觀測指標：（試驗組和對照組均做，試驗前後各檢查一次）

療效判定標準

療效分析

A、兩組病例用藥後療效分析

一種治療血管性痴呆的中藥及其製備方法