miRNA-223抑制Pknox1基因調控糖尿病脂質代謝的分子機制研究

miRNA-223抑制Pknox1基因調控糖尿病脂質代謝的分子機制研究

《miRNA-223抑制Pknox1基因調控糖尿病脂質代謝的分子機制研究》是依託浙江大學,由葉丹擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

  • 中文名:miRNA-223抑制Pknox1基因調控糖尿病脂質代謝的分子機制研究
  • 依託單位:浙江大學
  • 項目負責人:葉丹
  • 項目類別:青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,

項目摘要

我們前期發現, miR-223的表達在2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝的患者中較單純糖尿病患者血漿中明顯下調,表達改變更先於肉眼可見的組織病理學變化及外周血清學指標,而且通過miRNAS微陣列分析亦發現糖尿病伴非酒精性脂肪肝的大鼠較單純糖尿病大鼠中血漿和肝臟組織中miR-223的表達明顯下降。本項目擬更深一步研究miR-223作為功能性的調節因子在糖尿病和高脂狀態的病理生理中的作用機制,研究miR-223在人體內和動物模型中對糖尿病血糖水平和脂質代謝、胰島素抵抗的調控作用,並在細胞和分子水平揭示其調控血糖和胰島素抵抗的蛋白靶點,聯合miRNA靶基因的預測分析,明確miR-223是否通過調控Pknox1靶基因編碼的PREP1蛋白水平,影響脂質合成和分解的關鍵酶(SREBP1、FAS、ACC1、HMGR)調節脂質代謝,參與到2型糖尿病脂肪肝的發生髮展,並探討作為外周血可能的miRNA標記及預警新指標

結題摘要

2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的共患形成惡性循環。本研究主要探討T2DM 伴/或不伴NAFLD患者的miRNA譜表達變化及其作為預警指標可行性分析,並進一步研究差異表達的miR-17、miR-223等通過Pknox1對高糖環境下肝細胞及脂肪細胞脂質代謝的影響及可能機制。本研究採用STZ和高脂飲食建立T2DM合併NAFLD大鼠模型,套用miRNA晶片分析檢測合併或不合併NAFLD的T2DM患者血漿miRNA表達前體,並用qRT-PCR進行驗證,基於多元logistic回歸分析的結果,建立了預測NAFLD存在的新指標。研究發現T2DM合併NAFLD患者血漿miR-17、miR-20a、miR-20b和miR-122水平明顯高於非NAFLD患者,24.852×WHR-1.121×miR-122+1.988×LDL-21.838構建AUC是T2DM患者NAFLD的早期診斷和風險評估的潛在新工具。本研究進一步利用miRNA目標預測程式發現,Pknox1 mRNA序列的3′-UTR含量較高,是miR-17家族的保守靶位點。在鏈脲佐菌素和高脂飲食誘導的T2DM和NAFLD大鼠模型中,Pknox1肝組織表達增加與miR-17和miR-20a表達降低相一致。雙螢光素酶報告分析進一步表明Pknox1是miR-17家族的有效靶基因。miR-17或miR-20a異位表達可顯著抑制肝細胞Pknox1的表達,並通過改變胰島素受體信號轉導通路蛋白的磷酸化,降低細胞內甘油三酯和脂質的積累,顯著提高HepG2和L02細胞的胰島素敏感性和降低肝細胞脂肪變性。這些數據提示miRNA介導的Pknox1的調控策略可能為代謝性疾病提供新的治療選擇。

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