microRNAs 協同抑制生物鐘基因RORɑ在口腔鱗癌發生中的作用

《microRNAs 協同抑制生物鐘基因RORɑ在口腔鱗癌發生中的作用》是依託武漢大學，由張佳莉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：microRNAs 協同抑制生物鐘基因RORɑ在口腔鱗癌發生中的作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張佳莉
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

口腔鱗癌的發生與生物鐘基因紊亂密切相關。本課題組前期實驗通過miRNA和mRNA高通量測序，發現生物鐘基因RORα在口腔癌中失活，且是多個上調的癌基因型miRNA的潛在靶點。最新觀點認為多個mRNAs疊加協同性的調節模式可極大強化對靶基因的抑制。因此我們推測：口腔癌中多個上調的癌基因型miRNAs協同抑制RORα的表達，是RORα下調的一個重要機制。那么RORα下調與口腔鱗癌發生的潛在機制是什麼呢？綜合測序結果、資料庫分析和新的研究進展，我們推測RORα可能通過RORα/HIPK2/P53“正反饋三角”活化P53信號通路。而多個miRNAs協同性失活RORα將導致 RORα/HIPK2/P53三角鏈斷裂、凋亡信號受抑制，從而促進腫瘤的發生。本項目將從探討RORα上、下游調控機制入手，深入研究miRNAs對生物鐘基因RORα及其下游潛在信號通路的協同抑制作用，為口腔癌的治療提供新的靶點。

結題摘要

口腔鱗狀細胞癌（口腔鱗癌）的發生是一個從“正常上皮→異常增生→鱗癌”的演變過程。在這個演變過程中，正常口腔黏膜上皮的節律性自我更新的平衡被打破，細胞生長脫離了正常上皮細胞的生物鐘控制、進入快速增殖狀態。有研究顯示，這與生物鐘基因調控紊亂密切相關。本課題組前期實驗通過miRNA和mRNA高通量測序，發現生物鐘基因RORα在口腔癌中失活，且是多個上調的癌基因型miRNA的潛在靶點。最新觀點認為多個mRNAs疊加協同性的調節模式可極大強化對靶基因的抑制。因此我們推測：口腔癌中多個上調的癌基因型miRNAs協同抑制RORα的表達，是RORα下調的一個重要機制。並可能通過RORα/HIPK2/P53“正反饋三角”活化P53信號通路。本研究發現OSCC中異常上調的213個miRNA主要通過靶向下調2172個轉錄因子mRNA構成網狀調控關係，從而影響腫瘤的發生髮展。並對該網路中生物鐘基因RORA及相關25個miRNA組成的子網進行了進一步的研究：驗證了其中5個腫瘤高度相關miRNA（miR-503-5p、miR-450b-5p、miR-27a-3p、miR-181a-5p和miR-183-5p）對RORA的靶向作用和協同抑制作用；利用CCK-8實驗和裸鼠植瘤實驗檢測了RORA對口腔鱗癌增殖的抑制作用；並進一步通過體內、體外和分子生物學實驗探索了RORA影響增殖的分子機制。研究證實，下調的RORA可能是促進OSCC增殖的重要因素之一。RORα可通過影響p53和HIPK2來發揮抑癌作用。多個miRNAs協同性失活RORα將導致 RORα/HIPK2/P53三角鏈斷裂、凋亡信號受抑制，從而促進腫瘤的發生。本項目從探討RORα上、下游調控機制入手，深入研究miRNAs對生物鐘基因RORα及其下游潛在信號通路的協同抑制作用，將可能為揭示生物鐘節律與癌症治療之間的臨床聯繫提供進一步的線索。