《TNF-α信號在癲癇後海馬新生神經元異常遷移中的作用研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由楊方擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TNF-α信號在癲癇後海馬新生神經元異常遷移中的作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊方
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
癲癇是嚴重危害人類健康的神經科慢性疾病。癲癇後海馬內新生神經元異位遷移可能是癲癇反覆自發發作的重要原因之一。我們前期工作發現，癲癇後海馬內小膠質細胞顯著激活，抑制其激活可明顯阻斷海馬新生神經元的異位遷移，機制尚不清楚；進而發現，離體條件下TNF-α可以引導神經元的遷移，且海馬齒狀回記憶體在TNF-α受體的表達。由此推測，癲癇後活化小膠質細胞釋放的TNF-α可能直接參與新生神經元的異位遷移。本研究擬採用海人酸誘導大鼠癲癇模型，首先動態觀察癲癇後齒狀回內TNF-α、新生神經元TNF-α受體的表達變化；進一步套用逆轉錄病毒載體結合立體定向注射技術消減或過表達TNF-α受體表達，觀察對正常及癲癇海馬內新生神經元遷移的調控作用；最後套用transwell及生長錐轉向實驗，離體水平探索TNF-α引導神經元遷移的機制。本項目的完成將為癲癎發生機制和治療提供新的理論依據和新的靶點。
結題摘要
癲癇是嚴重危害人類健康的神經科慢性疾病。海馬內大量新生神經元異位遷移導致異常神經網路的形成，可能是癲癇反覆自發發作的重要原因之一。本課題根據前期研究結果為基礎提出假設：癲癇後活化小膠質細胞釋放的TNF-α可能直接參與新生神經元的異位遷移。研究採用鋰-匹羅卡品癲癇模型，動態觀察癲癇後齒狀回內TNF-α、新生神經元TNF-α受體的表達變化；套用立體定向注射技術干預TNF-α與其受體的相互作用後，觀察對正常及癲癇海馬內新生神經元遷移的調控作用。在離體水平探索TNF-α對神經元遷移及對神經前體細胞誘導分化的作用。實驗結果發現，癲癇狀態後海馬齒狀回內TNF-α及TNFR1高表達。在原代培養的小腦顆粒細胞中，TNF-α可以誘導新生神經元生長錐的轉向；而在transwell遷移實驗中，TNF-α並未顯示出明確的促新生神經元遷移的作用。在原代培養的海馬神經前體細胞誘導分化實驗中，TNF-α似乎可以促進神經前體細胞向神經元方向分化，其抑制劑可部分逆轉該作用。套用TNF-α抑制劑後，部分抑制了新生神經元基樹突的異常遷移，同時也部分抑制了新生神經元的增殖；抑制TNF-α通路後，海馬齒狀回內苔蘚纖維芽生被部分逆轉，且海馬齒狀回內小膠質細胞激活被顯著抑制。本課題的完成提示我們，TNF-α雖然在單細胞水平具有誘導新生神經元遷移的作用，但其同時具有更多的生理學作用，包括調節神經前體細胞分化，調節受損腦區的炎性反應水平等。這為TNF-α在癲癇發生機制中的作用提供了更深入的理論依據。
