Sufu在銀屑病發生髮展中的作用機制研究

《Sufu在銀屑病發生髮展中的作用機制研究》是依託浙江大學，由滿孝勇擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Sufu在銀屑病發生髮展中的作用機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：滿孝勇
• 項目類別：面上項目

項目摘要

銀屑病是免疫介導的增殖性皮膚病，信號通路在其發生髮展中發揮重要作用。Sufu是Hh和Wnt信號通路的負性調控因子，在Hh通路中平衡GliA和GliR發揮中心作用；結合β-catenin並將之轉出核外負性調控Wnt信號通路；TNFα作用於mTOR信號通路阻斷Sufu與Gli1的相互作用；ΔNp63α的異常表達/缺失導致Sufu 的增加/降低。因此，Sufu可能將Hh、Wnt、mTOR和p63信號分子聯繫起來，調節這些信號通路。目前尚未檢索到Sufu與銀屑病的相關研究文獻。我們以銀屑病作為模型，探討Sufu如何將Hh、Wnt、mTOR、GC和p63聯繫起來；Sufu是否是這些信號通路的交叉點？Sufu是如何調節下游靶分子的？Sufu表達異常是否影響角質形成細胞的功能？Sufu轉基因或基因敲除能否抑制/誘發銀屑病？闡明這些問題，將對進一步明確銀屑病的發病機制、發現新的治療靶標，都具有重要的意義。

結題摘要

Sufu（Suppressor of fused）是脊椎動物Hedgehog信號通路的抑制分子，也是Wnt/β-catenin等信號通路的負調控因子，它具有多種複雜的功能，不僅是正常組織發育的調節者，也能阻止惡性腫瘤的發生。因此，Sufu可能對皮膚發育發揮著重要作用。我們的研究構建並驗證過表達hSufu的轉基因小鼠。通過PCR、Western blot和免疫螢光染色進一步驗證。結果發現：K14-hSufu TG小鼠表征差異：與野生型（WT）小鼠相比較，7日齡和7周齡TG小鼠的背部皮膚的真皮層顯著減少，而皮下脂肪組織卻顯著增加。hSufu TG小鼠皮膚傷口癒合延遲。Sufu過表達抑制表皮角質形成細胞的遷移和增殖。表皮過表達Sufu影響真皮。Sufu通過抑制Hh / Gli和Wnt /β-catenin信號通路來延緩傷口癒合。Sufu在皮膚發育過程中調節表皮角質形成細胞和真皮成纖維細胞的細胞特性，並通過抑制Hh / Gli和Wnt /β-catenin信號通路來延遲傷口癒合。Sufu在BLM誘導的小鼠真皮成纖維細胞中表達下調。hSufu轉基因小鼠抵抗BLM誘導的皮膚纖維化。BLM誘導後，Sufu與真皮成纖維細胞活化和膠原合成相關聯。我們進行了體外實驗，觀察BLM誘導後，WT小鼠和TG小鼠的真皮成纖維細胞的活化和膠原合成。在成纖維細胞中，BLM刺激誘導的fibronectin 和collagen I蛋白的表達水平來看，TG小鼠的表達相對更少。總體而言， TG小鼠成纖維細胞對BLM的反應性比WT小鼠的小。Sufu可能通過下調Wnt/ β-catenin通路的活化，來抑制BLM誘導的皮膚纖維化。我們的研究發現Sufu有效的抑制了體內β-catenin 的活化，這可能有助於在小鼠硬皮病模型中抑制皮膚纖維化的發生。TG小鼠β-catenin的基因和蛋白水平均顯著下調。這表明Sufu過表達可能增加了β-catenin的降解。結論：我們的研究發現了sufu可能通過下調Wnt/ β-catenin通路的活化來抑制皮膚纖維化。本研究拓展了sufu在纖維化疾病中的認識，可能為今後皮膚纖維化過程的研究和治療提供新的思路。