TIN2蛋白複合物在細胞衰老與腫瘤發生中的作用

《TIN2蛋白複合物在細胞衰老與腫瘤發生中的作用》是依託中山大學，由松陽洲擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：TIN2蛋白複合物在細胞衰老與腫瘤發生中的作用
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：松陽洲
• 依託單位：中山大學

中文摘要

細胞衰老是一個細胞周期抑制和細胞生長停滯的生理過程。細胞衰老是細胞抑制腫瘤發生髮展的主要機制之一。在腫瘤和衰老研究領域中，學術界同時存線上粒體假說和端粒假說，但對這兩種假說之間的聯繫卻知之甚少。我們前期的研究也表明TIN2作為一個關鍵的端粒體蛋白，不僅在端粒維持上起關鍵作用，也參與調節線粒體中的呼吸作用及細胞代謝。我們將系統研究TIN2及其相互作用蛋白在端粒維持、細胞代謝、細胞衰老信號傳導和腫瘤發生髮展等重要生物學過程中的作用。開展TIN2及其蛋白調控網路的研究不僅有助於我們揭示端粒維持和細胞能量代謝之間關係的理解，而且對我們全面了解細胞衰老和腫瘤發生的機制，開發以端粒相關蛋白為靶標的抗腫瘤藥物具有重要意義。

結題摘要

細胞衰老是一個細胞周期抑制和細胞生長停滯的生理過程。細胞衰老是抑制腫瘤發生髮展的主要機制之一。在腫瘤和衰老領域中，學術界同時存線上粒體假說和端粒假說，但對這兩種假說之間的聯繫卻知之甚少。我們前期研究表明TIN2作為關鍵的端粒體蛋白，不僅在端粒維持上起關鍵作用，也參與調節線粒體中的呼吸作用及細胞代謝。我們系統研究TIN2及其互作蛋白在端粒維持、細胞代謝、細胞衰老信號傳導和腫瘤發生髮展等重要生物學過程中的作用。具體的，在細胞水平，我們利用可誘導的CRISPR/Cas9 基因編輯技術對TIN2蛋白複合物的六個蛋白對應的基因組分別進行了雙gRNA引導的大片段敲除，並系統研究了TIN2蛋白複合物的六個蛋白在端粒調控和線粒體代謝過程中的功能，發現TIN2的缺失顯著提高了三羧酸循環和糖酵解途徑的利用。其他端粒體蛋白的缺失也會對線粒體途徑有影響，但TIN2的作用最明顯。在動物水平，我們分別構建了TIN2的早衰疾病突變體小鼠以及TIN2異構體轉換突變體小鼠。前者能模擬人的先天性角化不良疾病，並對炎症刺激產生更嚴重的反應，後者小鼠胚胎致死，對突變體胚胎幹細胞的研究表明TIN2異構體對維持基因組穩定性和幹細胞命運決定的重要性。在機制篩選方面，我們系統篩選和鑑定了新的TIN2 相關蛋白，對TIN2蛋白相關的端粒調控蛋白及非編碼RNA，如DAXX，CIRP，調控TRF2/POT1的小RNA，SBDS和TOE1等，做了一系列深入研究，同時建立了端粒和衰老相關生物信息學分析以及基因編輯的關鍵平台，在端粒和衰老領域取得了一系列進展。開展TIN2及其蛋白調控網路的研究不僅有助於我們揭示端粒維持和細胞能量代謝之間關係的理解，而且對我們全面了解細胞衰老和腫瘤發生的機制，開發以端粒相關蛋白為靶標的抗腫瘤藥物具有重要意義。在項目的支持下，共發表論文25篇，申請4項專利，獲得1項專利。培養多名學術水平高、創新能力強的中青年學術骨幹，包括教授1人，副教授1人，專職副研究員2人，博士後2人，博士畢業18人，碩士畢業24人。項目成果超出預期目標。