《機製毒理學》是一本2021年科學出版社出版的圖書，作者莊志雄、何雲，本書主要講述了機製毒理學的基本概念、研究方法與模型，毒作用及其細胞與分子機制。
基本介紹
- 中文名：機製毒理學
- 作者：莊志雄、何雲
- 出版社：科學出版社
- ISBN：9787030668066
內容簡介,目錄,
內容簡介
本書為我國機製毒理學專著，內容涵蓋了機製毒理學的基本概念、研究方法和模型，毒物對機體主要器官系統的毒作用及其細胞、亞細胞和分子機制。既保留了經典毒理學知識精華，又突出了近年來機製毒理學的新型理論體系，並對機製毒理學研究領域的很多具有爭議性的熱點進行了探討。本書力求較全面地反映我國機製毒理學的研究成果，同時又注意與國際接軌，是一部具有科學性、系統性、前沿性和創新性的學術著作。
目錄
第一章 緒論 1
第一節 概述 1
一、機製毒理學的基本概念 1
二、毒物-機體互動作用的基本模式 1
第二節 機製毒理學的研究內容 3
一、毒物與靶分子的互動作用 3
二、毒物引起細胞功能障礙的機制 4
三、決定靶器官毒性的機制 4
第三節 機製毒理學研究的基本模式與思路 5
一、觀察和提出問題 5
二、蒐集科學文獻資料 6
三、形成科學假設 6
四、檢驗求證 7
五、用系統生物學方法建立預測模型 7
六、形成和解釋結論 8
七、毒理學信息的交流、溝通、分析和套用 8
第四節 機製毒理學的發展歷史和趨勢 9
一、機製毒理學的發展歷史 9
二、機製毒理學的發展趨勢 11
三、我國機製毒理學研究的主要進展 14
四、關於我國機製毒理學研究的優先領域的建議 19
參考文獻 19
第二章 機製毒理學研究的實驗模型 21
第一節 機製毒理學研究的實驗模型種類 22
一、體內模型 22
二、體外模型 25
三、計算機化的毒理學模型 27
四、不同實驗模型間的協調關係 30
第二節 模型在實驗研究中的作用 30
一、靶向特異的以機制為基礎的模型的發展 30
二、實驗模型和一般毒性機制 31
三、假說檢驗 34
第三節 實驗模型未來的發展方向 36
參考文獻 37
第三章 毒理組學在毒性機制研究中的套用 39
第一節 概述 39
第二節 毒理組學信息資源與分析技術 39
一、信息資源 39
二、組學分析技術 41
第三節 毒理組學在毒性機制研究中的套用進展 45
一、闡明毒作用機制及預測毒性 45
二、確定毒作用的靶細胞群 46
三、篩選敏感的生物標誌 47
四、跨物種實驗結果的外推 47
五、化合物安全性預測 49
六、劑量-反應關係與危險度分析 49
七、展望 50
參考文獻 50
第四章 毒性機制研究中的生物標誌 52
第一節 生物標誌的基本概念 52
第二節 生物標誌的種類與特徵 53
一、暴露生物標誌 53
二、效應生物標誌 61
三、易感性生物標誌 66
第三節 生物標誌的開發與套用 69
一、生物標誌的選擇 69
二、生物標誌的驗證 69
三、生物標誌在轉化毒理學中的套用 71
第四節 生物標誌轉化套用的典型案例——黃麴黴毒素生物標誌 73
一、黃麴黴毒素致癌問題的提出 73
二、黃麴黴毒素生物標誌檢測方法的開發 74
三、實驗動物研究 75
四、人群流行病學研究 75
五、臨床試驗和干預研究 80
參考文獻 83
第五章 外源化學物的代謝活化與生物大分子的共價結合 87
第一節 概述 87
一、化合物的反應性和毒性 87
二、親電性與親核性的概念 88
第二節 硬/軟、酸/鹼（HSAB）理論在毒物-靶分子相互作用中的套用 89
一、親核物和親電物的軟硬特徵 89
二、親電-親核加合物形成的HSAB 變數參數及計算 91
三、決定親電物和親核物的選擇性相互作用的物理化學原理 92
四、HSAB 理論的毒理學套用 93
第三節 外源化學物和DNA 加合物的形成 95
一、外源化學物與DNA 相互作用的主要類型 95
二、外源化學物與DNA 共價結合的後果 97
三、外源化學物與DNA 共價結合在危險度評估中的意義 98
第四節 外源化學物與蛋白質的共價結合 101
一、外源化學物與蛋白質共價結合研究的歷史和展望 101
二、外源化學物與蛋白質共價結合的機制 101
三、外源化學物與蛋白質共價結合的後果 102
參考文獻 117
第六章 DNA 損傷與致突變作用 121
第一節 內源性DNA 損傷 121
一、DNA 鹼基錯配 121
二、脫氨基作用 122
三、無鹼基位點 123
四、DNA 氧化損傷 125
五、脂質過氧化產物形成的DNA 加合物 126
六、DNA 甲基化 128
七、DNA 複製期間不恰當和受損的dNTP 摻入到DNA 中 128
第二節 環境因素所致的DNA 損傷 129
一、電離輻射誘導的DNA 損傷 129
二、紫外線（UV）輻射誘導的DNA 損傷 131
三、化學物引起的DNA 損傷 133
第三節 致突變作用及其生物學意義 141
一、突變的起源 141
二、DNA 損傷誘導突變形成的機制 142
三、突變形成的生物學意義 156
參考文獻 156
第七章 DNA 修復 158
第一節 概述 158
第二節 鹼基損傷的直接逆向修復 159
一、UV 照射 159
二、烷基化損傷 161
第三節 鹼基切除修復 163
一、DNA 糖苷酶 164
二、AP 核酸內切酶 168
三、修複合成與連線 169
第四節 核苷酸切除修復 170
一、DNA 損傷識別 171
二、大腸桿菌中的核苷酸切除修復 171
三、哺乳動物細胞中的核苷酸切除修復 173
四、核苷酸切除修復和轉錄 174
五、核苷酸切除修復缺陷與人類疾病 175
第五節 錯配修復 176
一、大腸桿菌中的錯配修復 177
二、哺乳動物細胞中的錯配修復 178
三、錯配修復缺陷和癌症 179
第六節 重組修復 180
一、大腸桿菌中的雙鏈斷裂修復 180
二、真核細胞中的雙鏈斷裂修復 181
三、鏈間交聯修復 183
第七節 DNA 修復和染色質結構 184
一、染色質結構 185
二、DNA 修復中的染色質重塑 185
第八節 DNA 損傷和細胞周期檢查點 186
一、DNA 損傷感應：ATM 和ATR 186
二、中介分子和適配分子 188
三、效應靶分子 188
參考文獻 189
第八章 環境表觀遺傳學 191
第一節 表觀遺傳學調控涉及的機制 192
一、DNA 甲基化 192
二、組蛋白修飾與組蛋白密碼 194
三、染色質重塑 196
四、非編碼RNA 198
第二節 外源化學物的表觀遺傳學效應 200
一、外源化學物對DNA 甲基化的影響 200
二、外源化學物對染色質結構和功能的影響 204
三、miRNA 與外源化學物的毒效應 209
第三節 環境相關疾病的易感性表觀遺傳靶標 210
一、亞穩態表等位基因 210
二、印記基因 211
第四節 表觀遺傳調控與環境和生活方式相關疾病 213
一、環境因素的表觀遺傳跨代傳遞效應 214
二、表觀遺傳修飾與代謝性疾病 215
三、表觀遺傳修飾與腫瘤 216
四、表觀遺傳修飾與衰老 220
五、表觀遺傳修飾與免疫系統疾病 224
六、表觀遺傳修飾與神經系統疾病 226
第五節 展望 229
參考文獻 230
第九章 自由基與氧化應激 234
第一節 自由基的類型 234
一、以氧為中心的自由基和活性氧 235
二、以氮為中心的自由基 237
三、以碳為中心的自由基 238
四、以硫為中心的自由基 239
五、含氯自由基 239
第二節 自由基的來源與清除 239
一、生物系統產生的自由基 239
二、外源化學物的氧化還原代謝 243
三、細胞對氧自由基的防禦體系 247
第三節 自由基與細胞大分子的相互作用 250
一、脂質過氧化損害 251
二、蛋白質的氧化損害 255
三、DNA 的氧化損害及後果 257
四、RNA 氧化 259
五、糖氧化和晚期糖基化終末產物的形成 260
六、氧化應激與細胞信號 261
第四節 氧化應激與疾病 262
一、氧化應激與神經退行性疾病 263
二、氧化應激與心血管疾病 265
三、氧化應激與肺部疾病 266
四、氧化應激與生殖系統疾病 267
五、氧化應激與皮膚病 268
六、氧化應激與癌症 268
七、氧化應激與衰老 269
八、氧化應激與免疫功能異常 271
參考文獻 271
第十章 外源化學物對細胞信號轉導的影響 274
第一節 概述 274
第二節 細胞信號的種類 275
一、激素 276
二、生長因子和細胞因子 276
三、神經遞質 277
四、鈣離子 278
五、氣體信號分子 278
第三節 細胞穩態感受器/受體 280
一、細胞表面感受器/受體 281
二、可溶性感受器/受體 285
第四節 外源化學物與細胞信號轉導通路 289
一、生長因子信號 290
二、氧化應激通路 293
三、凋亡信號 294
四、生長因子轉導和縫隙連線 295
參考文獻 295
第十一章 外源化學物與蛋白激酶和蛋白質磷酸化 297
第一節 蛋白激酶與蛋白質磷酸化 297
一、蛋白激酶的主要功能 297
二、蛋白激酶的催化結構域 297
三、蛋白激酶的磷酸化共有位點 299
四、蛋白質磷酸化後果 299
五、蛋白磷酸酶 300
六、多蛋白激酶靶標相關的新特徵 300
七、蛋白激酶調控的新領域 301
第二節 外源化學物引起的磷酸化信號通路的紊亂 302
一、鉛-蛋白激酶C 相互作用模式 302
二、外源化學物的促炎症作用和蛋白激酶調控 305
第三節 蛋白質磷酸化研究技術進展 308
參考文獻 311
第十二章 外源化學物與細胞鈣穩態紊亂 313
第一節 概述 313
第二節 哺乳動物細胞的鈣離子信號調節 315
一、Ca2+的穿膜轉運 315
二、Ca2+信號傳遞 322
第三節 外源化學物導致細胞鈣穩態紊亂 324
一、細胞Ca2+信號系統的改變與細胞毒性 324
二、Ca2+依賴的降解酶的活化 325
三、Ca2+引起的細胞骨架損害及其機制 331
四、Ca2+與線粒體損害 332
五、Ca2+依賴的內質網應激 334
六、Ca2+穩態失調與細胞死亡 334
參考文獻 336
第十三章 外源化學物與細胞核受體的互動作用 339
第一節 概述 339
一、受體的定義 340
二、核受體結構 341
三、核受體的分類與命名 343
四、核受體介導的毒作用機制 345
第二節 維甲酸受體介導的毒作用 347
一、維甲酸受體的分類與結構 347
二、維甲酸信號轉導通路及其生物學功能 347
三、維甲酸受體的毒理學效應 348
第三節 雌激素受體介導的毒作用 350
一、雌激素受體的結構和基因表達 350
二、二乙基己烯雌酚的毒性機制 352
第四節 芳烴受體介導的毒作用 356
一、芳烴受體的基本結構及功能 356
二、TCDD-AhR 介導的毒作用 357
三、多環芳烴（PAH）-AhR 介導的毒作用 358
第五節 過氧化物酶體增殖物激活受體介導的毒作用與癌變 358
一、PPARα 與肝癌 359
二、PPARα 活化的物種差異 359
三、PPARα 與其他肝毒性化學物 360
四、PPARβ/δ 與化學物毒性 361
五、PPARβ/δ 與癌症 361
參考文獻 362
第十四章 多種核受體信號的聯合作用對外源化學物代謝和毒性的影響 364
第一節 肝臟中外源和內源化學物的代謝調節 365
一、外源化學物感受器受體/轉錄因子 365
二、代謝受體 366
三、內分泌受體 367
四、其他外源化學物激活的轉錄因子 368
第二節 核受體在生理和病理情況下的互動作用 369
一、內分泌干擾/調節 369
二、藥物代謝改變 371
三、代謝調節異常 371
第三節 核受體間互動作用機制 373
一、核受體表達調控 373
二、核受體-核受體互動作用 374
三、複雜的調控結構域 375
四、藥物和營養物質對受體的活化效應 378
五、其他受體信號化合物的代謝 378
六、其他信號通路間的互動作用 379
參考文獻 383
第十五章 外源化學物對線粒體功能及能量代謝的影響 385
第一節 線粒體的生物學特徵 385
一、線粒體的化學組成與結構 385
二、線粒體的生物學功能 387
第二節 外源化學物對線粒體的損害作用 389
一、外源化學物干擾線粒體DNA 基因表達 389
二、外源化學物導致線粒體鈣庫功能障礙 396
目 錄 xiii
三、外源化學物所致線粒體的氧化應激 399
四、外源化學物損傷線粒體氧化磷酸化過程 402
五、外源化學物影響線粒體膜的通透性 407
第三節 線粒體功能損傷的自我修復機制與生物學干預 416
一、線粒體自噬的自我修復 416
二、修複線粒體損傷的生物學干預措施 420
第四節 線粒體功能障礙與疾病 423
一、線粒體功能障礙與糖尿病 424
二、線粒體功能障礙與心力衰竭 426
三、線粒體功能障礙與帕金森病 428
四、線粒體功能障礙與阿爾茨海默病 429
五、線粒體功能障礙與癌症 430
參考文獻 433
第十六章 外源化學物對細胞連線的影響 436
第一節 緊密連線 436
一、緊密連線的結構和功能 436
二、緊密連線的結構蛋白 437
三、緊密連線的信號調控 440
四、外源化學物對緊密連線通透性的影響 442
第二節 錨定連線 445
一、錨定連線的種類 445
二、錨定連線的結構和功能 447
三、細胞黏附分子 448
第三節 間隙連線 450
一、間隙連線的結構、功能與調控 450
二、細胞間隙連線調控的毒理學意義 452
參考文獻 453
第十七章 外源化學物與內質網應激 455
第一節 內質網中的UPR 455
一、細胞器中的蛋白質摺疊機制 455
二、內質網UPR 信號通路 457
第二節 內質網應激相關的細胞分子事件 460
一、內質網應激與細胞功能 460
二、內質網應激與Ca2+轉運 460
三、內質網應激與細胞凋亡和自噬 461
第三節 外源化學物與內質網應激研究進展 462
一、誘導內質網應激的外源化學物 462
二、拮抗內質網應激的外源化學物 463
三、內質網應激的生物標誌 464
參考文獻 465
第十八章 外源化學物所致細胞死亡的機制 467
第一節 細胞死亡概述 467
第二節 細胞凋亡 469
一、細胞凋亡的歷史和發展 469
二、重要的凋亡相關蛋白 471
三、細胞凋亡的分子機制 478
四、毒物誘導的細胞凋亡 487
第三節 細胞自噬與自噬性死亡 488
一、自噬的基本概念與歷史 488
二、自噬的分類、特徵與發生過程 489
三、自噬發生的分子機制 491
四、自噬與細胞程式性死亡 496
五、自噬的毒理學意義 497
第四節 細胞壞死 499
一、壞死性細胞死亡的細胞損傷終極事件 499
二、壞死性細胞死亡機制 500
三、壞死性凋亡 503
參考文獻 504
第十九章 外源性應激因素致細胞衰老的分子機制 507
第一節 細胞衰老概述 507
一、細胞複製性衰老及應激誘導的早衰 507
二、細胞衰老的應激因素及其生物學標誌 509
三、細胞衰老多階段進展學說 513
四、急性與慢性衰老學說 515
第二節 外源性應激因素誘導的細胞衰老的發生機制 517
一、應激因素誘導細胞衰老的信號途徑 517
二、線粒體氧化應激與細胞衰老 519
三、外源因素致端粒縮短與細胞衰老 520
四、外源因素調控mTOR 活性與細胞衰老 522
五、核及線粒體表觀遺傳突變與細胞衰老 523
第三節 細胞衰老與疾病的關聯 527
一、細胞衰老與年齡相關疾病 528
二、細胞衰老與腫瘤 530
參考文獻 532
第二十章 外源化學物的免疫毒作用 537
第一節 免疫應答的生物學基礎 537
一、淋巴細胞 539
二、抗原和抗體 543
三、細胞因子 545
四、補體系統 546
第二節 外源化學物的免疫抑制作用 548
一、引起免疫抑制作用的代表性化學和物理因素 549
二、免疫抑制的機制 550
三、免疫抑制的後果 556
第三節 外源化學物與超敏反應 557
一、Ⅰ型超敏反應 557
二、Ⅱ型超敏反應 558
三、Ⅲ型超敏反應 559
四、Ⅳ型超敏反應 560
第四節 外源化學物與自身免疫 563
一、外源化學物誘發的自身免疫性疾病 563
二、自身免疫的機制 568
第五節 外源化學物與炎症反應 571
一、炎症反應的概念和基本過程 571
二、外源化學物誘導的炎症研究進展 572
參考文獻 576
第二十一章 細胞因子在外源化學物毒效應中的作用 583
第一節 細胞因子概述 583
一、細胞因子的分類及來源 583
二、細胞因子的共同特性 588
三、細胞因子受體 589
第二節 細胞因子介導的病理反應 590
一、細胞因子風暴與疾病的發生 590
二、細胞因子與腫瘤的發生及逃逸 592
三、細胞因子與心血管疾病 593
四、細胞因子與免疫系統相關疾病 595
第三節 細胞因子在皮膚藥物不良反應中的作用 595
一、速髮型皮膚藥物不良反應 596
二、遲髮型皮膚藥物不良反應 597
第四節 細胞因子在藥物誘導的自身免疫反應中的作用 599
一、免疫調節劑和細胞因子誘導的自身免疫反應 600
二、藥物誘導的自身免疫性疾病動物模型 601
第五節 細胞因子與藥物性肝損傷 602
一、藥物誘導的肝損傷動物模型 603
二、肝毒性細胞因子 604
三、肝保護性細胞因子 606
四、藥物誘導的肝損傷的人類研究 609
第六節 細胞因子的其他毒性相關作用 610
一、病毒感染時期的ADR 敏感性增加 610
二、細胞因子與輸液相關毒性 611
參考文獻 611
第二十二章 化學致癌作用及其機制 618
第一節 化學致癌物的來源與分類 618
一、化學致癌物的來源 618
二、化學致癌物的分類 631
三、化學致癌在人類癌症中的重要性 636
第二節 多階段致癌理論的建立與發展 638
一、腫瘤引發機制 640
二、腫瘤促長機制 641
三、腫瘤進展機制 644
四、多階段皮膚致癌中KSC 的作用 645
五、多階段致癌和人類癌症 645
六、影響多階段皮膚癌變過程易感性的因素 646
七、多階段致癌與癌症預防 649
第三節 癌基因和抑癌基因 650
一、癌基因 650
二、抑癌基因 660
第四節 非遺傳毒性致癌機制 665
一、致癌過程中的表觀遺傳學機制 666
二、腫瘤與免疫 667
三、腫瘤幹細胞學說 669
參考文獻 670
第二十三章 生殖與發育的毒作用機制 677
第一節 生殖與發育毒作用環節 677
一、母體因素 677
二、父源性因素 679
三、子代（包括胎兒）因素 680
第二節 生殖與發育毒性的細胞機制 681
一、細胞增殖異常 681
二、細胞死亡加快 682
三、細胞遷移障礙 683
四、細胞-細胞互動作用障礙 683
第三節 生殖與發育毒性的分子機制 684
一、基因突變與染色體改變 684
二、表觀遺傳突變 685
三、基因表達失調 686
四、氧化損傷 686
五、炎症 687
六、與發育相關的信號通路紊亂 687
第四節 生殖與發育毒作用機制研究進展 688
一、生殖與發育毒作用的發育起源和傳代效應 689
二、內分泌干擾效應與生殖/發育毒作用 689
三、內質網應激與生殖/發育毒作用 689
四、miRNA 與生殖/發育毒作用 690
五、piRNA 與生殖/發育毒作用 690
參考文獻 691
索引 693
