《典型工業與環境毒物致癌作用與機制的計算毒理學研究》是依託東南大學，由浦躍朴擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：典型工業與環境毒物致癌作用與機制的計算毒理學研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：浦躍朴
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
毒物致癌性構效關係是計算毒理學的研究熱點。但如何根據化學致癌原理主導毒物致癌作用與機制的QSAR研究、如何制定科學方案將計算毒理學引入毒物安全評價是計算毒理學面臨的重要科學問題。本項目在已有研究基礎上，以非受體介導的N-亞硝基化合物和受體介導的芳烴類化合物為代表，分別套用TOPS-MODE結合增強替代方法和與分子對接技術相結合的CoMFA方法構建2D和3D模型，研究兩類化合物的致癌作用及機制。通過對模型的相關性分析，篩選出與致癌作用相關的致遺傳毒性模型作為其致癌性判別的生物標誌模型。進一步選擇尚未進行毒理學評價的N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺醯胺和茚並[ 1, 2, 3-cd ]芘，利用所建模型預測和評價致癌作用及致癌代表性生物標誌，並套用毒理學實驗進行致遺傳毒性比較評價與驗證，探討QSAR模型及其結果在致癌危險度評價中套用的可行性，並為新型化合物的安全評價與衛生標準的制定提供科學依據。
結題摘要
計算毒理學是將計算技術、分子生物學與毒理學整合進行化合物毒性預測和風險評估的新興技術。定量結構-性質/活性關係(Quantitative Structure-Property/Activity Relationship，QSPR/QSAR)是目前計算毒理學研究熱點之一。本項目選擇N-亞硝基化合物、鹵代芳烴、芳香胺和常見農藥等我國典型工業毒物和環境污染物套用QSPR/QSAR方法對其致癌性相關的活性與機制進行了研究。 1. N-亞硝基化合物致癌性和致肝癌特異性QSPR研究 對111個N-亞硝基化合物是否致癌用線性判別分析進行了研究，模型中的描述符參數說明N-亞硝基化合物的致癌性與鍵偶極矩、偶極性/極化率的比值有關。 用2個TOPS-MODE描述符建立了判別80個N-亞硝基化合物是否致肝癌的預測模型。計算了分子子結構對致肝癌特異性的貢獻，從化合物分子角度分析了致肝癌特異性現象。 2. 多氯二苯並呋喃的芳香受體親和力全息QSAR研究 套用全息QSAR研究了多氯二苯並呋喃的芳香受體親和力，通過最佳化碎片區分和分子碎片大小參數，全息QSAR非交叉和交叉驗證相關係數分別為0.913和0.736，化合物親和力的模型預測值與實驗值具有較好的一致性，結果表明模型具有較好預測能力。 3. 基於分子對接的鹵代芳烴化合物芳烴受體親和力3D-QSAR研究 採用同源模建方法建立了芳香烴受體配體結合區三級結構。78個鹵代芳烴被對接進芳烴受體配體結合區，建立了基於分子對接構象比較分子力場（CoMFA）和比較分子相似指數分析（CoMSIA）3D-QSAR模型。 4. Ames試驗與QSAR模型結合對芳香胺致癌活性的預測作用初步研究 為探索Ames試驗結果對預測芳香胺致癌性的作用，套用描述符或描述符與Ames結果結合建立多個預測芳香胺致癌性模型，不同模型比較發現描述符與Ames結果結合的模型與僅含結構描述符模型的預測準確率差異不具統計學意義。 5. 常見農藥生物富集因子線性和非線性模型研究 對107種常見農藥生物富集因子用多元線性回歸、多層感知器神經網路和投影尋蹤回歸進行了研究。模型中的描述符暗示，農藥的極性，親脂性，水溶性和空間立體結構，及R-CX-R，C – Cl和C – N等分子子結構對其生物富集因子具有重要影響。 本項目先後發表論文8篇，其中SCI收錄7篇,EI收錄1篇。
